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学术好文
员工风采
02
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业务引领
有临说
2024 4月刊
有临品牌营销部 编辑
“
每位有临的伙伴
都是公司智囊团成员
每条真诚的意见
都是公司进步的阶梯
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任何话
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○直播回顾 | 以终为始 —— 非临床研究如何呼应临床研究
○2024有临沙龙苏州站：创新药物临床开发的十字路口，孤勇者向左，纵横家向右
○直播回顾 | 肿瘤试验数据采集的考量和选择
○保障临床试验第一线执行质量助力生物医药产业高质量发展，有临助力“临床试验 监查员管理及能力评估规范（上海）”团体标准成功发布
○直播回顾 | 免疫治疗的百慕大——浅谈胃癌围术期临床研究进展
业务引领
○危机并存，逆势而上 —— 史永健
○理清思路，重视讲标 —— 丁佳瑜
学术好文
○《I期剂量递增试验的贝叶斯最优区间（BOIN）设计》冯雪撰写，张磊审核
○《肿瘤临床试验中电子数据采集系统的重要性》张荔撰写，张子豹审核
○《浅谈预防用疫苗发展现状》蒋梦莹撰写，李晓梅审核
○《阅片专家结果差异的真相》葛本艺撰写，秦维伟审核
○《有临来雅荣膺CDISC企业会员，共筑临床研究数据新未来！》有临来雅统计分 析与编程团队撰写
○《国际罕见病日话罕见病》如初撰写
○《AESI的记录和报告》蔡超婵撰写，范晓晴 / 鄢晓琦审核
○《KRAS G12D突变靶向治疗研究进展》叶小彤撰写，姜岚 / 陆叶凤审核
○《数据递交有章法，新药上市更高效》章飞燕撰写，张子豹审核
○《RECIST1.1的应用相关注意事项》南晓敏撰写，秦维伟审核
○《脑转移瘤的IRC评估》葛本艺撰写，秦维伟审核
○《基因治疗：从血友病说起》如初撰写
○《细胞和基因治疗-监管体系概述》李婧撰写，韩海雄审核
○《抗肿瘤药物临床试验常见统计分析方法的应用与实现》系列文章（一）：早期 实体瘤试验疗效评估 王素丽撰写，章飞燕、张子豹审核
员工风采
○新人专访——吴浩、佟铂、马小雨、王莹
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what's News
品牌部 供稿
直播回顾 | 以终为始 ——
非临床研究如何呼应临床研究
从以往有临承接的200多项肿瘤新药临床试验及近期较多中美双报项目中，我们碰到各类非临床问题，例如，IND申报需要多少非临床数据支持，I期起始剂量的设定和换算，中美非临床和临床数据如何桥接互通，FDA和CDE对于非临床数据的IND申报的不同审评要求等。
由此，2月29日有临直播08期《以终为始——非临床研究如何呼应临床研究》，主持人有临中央医学部负责人姜岚女士特邀有临医学总监武亚玲博士，共同探讨非临床研究面对的挑战与解决方案。
“为了后续临床阶段的避坑，同时更顺利通过IND申请
很多申办方会在刚开始非临床研究阶段
就遴选临床研究CRO
以确保更好地衔接非临床和临床数据
此外，除了IND，国内联药申请及增加适应症
也需要充足的非临床研究数据支持
因此，临床研究和非临床研究
会长期呈现伴随、融合、碰撞的紧密状态
深入且充分的非临床研究一定有助于临床阶段
节省大量时间、人力及研发成本”
TOPIC 01
在临床研究中遇见的非临床问题
武亚玲/有临医药医学总监
药物开发全链条衔接图
Q＆A
01 脑胶质瘤
非临床设计长毒试验中，食蟹猴颅内给药仅2次
Q: 临床研究中多次给药，最多给药6次，拟定的I期临床研究给药次数多于非临床毒理试验中的给药次数，CDE是否同意？
A: 根据ICHS9，非临床长毒试验一般需要按预设的给药频率到3个月才能支持NDA。如果食蟹猴长毒试验只给药2次，则支持临床长期给药的安全性依据不充分。
02 哮喘
长毒试验中，食蟹猴一周一针，连续给了5针，共4周
Q: CDE建议临床给药不超过4周......
A: 哮喘属于慢病，根据ICH S6，需要6个月的长毒支持。
“开始非临床研究前，要考虑融入产品特色
产出相应的安全性、药效学、PK及其他数据
为临床开发策略的适应症选择和风控措施做好充分的准备
临床研究阶段开始前需要的非临床数据
＜＜ 有效性及PK
细胞毒性、药效学动物模型
联合用药、PK参数及免疫原性
关注问题
有效性：PDX模型、HER2低表达模型、不同剂量组和DS8201在不同瘤种的药效学结果比对、旁观者效应
PK（以HER2 ADC药物为例）：试验药的内吞效率是否强DS8201、试验药的外排是否少于DS8201、试验药的器官分布和DS8201的对比、PK参数和DS8201的对比
＜＜ 安全性
急毒、长毒、安全药生殖毒性及制剂安全性
关注问题
（以HER2 ADC药物为例）
实验室指标，尤其血小板和中性粒细胞；肺部病变，尤其肺炎；病理切片异常；其他安全性事件
TOPIC 02
临床研究和非临床研究如何衔接
武亚玲/有临医药医学总监
TOPIC 03
非临床研究设计的策略
武亚玲/有临医药医学总监
＜＜ 安全性
急毒、长毒、安全药理学、遗传
生殖毒性及制剂安全性
关注问题
（以HER2 ADC药物为例）
实验室指标，尤其血小板和中性粒细胞；肺部病变，尤其肺炎；病理切片异常；其他安全性事件
“明确研发药物类别
反复阅读并熟记ICH重要的，CDE通用/非通用的非临床指导原则
及CDE临床指导原则
- 根据试验药的靶点和作用机制来设计有效性试验（细胞毒药物和PD1药物动物模型）
- 根据药学工艺、靶点、作用机制来考虑安全性风险（比如溶瘤病毒的长毒）
- 根据药物特点来设计PK试验（溶瘤病毒的分布很重要）
- 根据可能的适应症人群、依从性、毒性等来设计给药方案（溶瘤病毒给药方案是否探索）
- 根据同类药及预实验来设计剂量组（剂量组通常是3个）”
KEY POINT
「非临床避坑指南」
TRAP PROVENTION FOR NON-CLINICAL
Q1: 产品CDE没有对应的特殊非临床指南，该怎么办?
A: 这种情况很常见。可参考对标产品的非临床资料，或者FDA和EMA有无类似指南，包括CDE老师是否发表此类文章或发表相关看法。针对特殊创新型或指南过少的药物，建议尽早和监管机构进行沟通，寻求帮助。
Q2: 是否会影响IND批件获取？
A: 这也属于常见情况。建议多看文献，可以考虑通过多种动物模型组合说明安全性问题，如果觉得说服力还不强的话，暂时还可以考虑IIT研究。
Q3: 干细胞或CAR-T治疗，是否必须有大动物长毒数据，如果进行大动物实验，如何考量免疫原性? / 干细胞动物试验未进行多次给药研究，临床阶段可否直接探索?
A: 对于所有品种，大动物的长毒试验还是很有必要的，但具体产品非临床如何设计需要具体分析。临床阶段如果有多次给药，则建议非临床有多次给药的数据，否则支持临床的非临床安全性数据不充分。
Q＆A
建议牢记以下几点
- 以终为始，以始为终，反复推演产品开发策略
- 慎重选择非临床及临床CRO
- 及早让临床CRO介入，帮助优化完善开发策略
- 非临床和临床指导原则泛读和精读相结合
- CDE老师的文献及演讲很重要，领会监管意图
- 地毯式搜索同靶点及同适应症产品的非临床、临床、药学工艺等资料，注意情报收集
2024有临沙龙之苏州站
2024年3月15日，有临医药邀请医药创新领域富有洞见和影响力的专家领袖与各界医药同仁共聚姑苏，有临苏州沙龙圆满落幕。
沙龙由有临医药中央医学部负责人姜岚女士与思路迪CMO肖申博士共同主持，会议围绕新药研发到上市的整体开发策略，尤其关键临床设计及创新药国际交易合作的关注重点展开，与参会嘉宾深入探讨高质量临床试验的前瞻性考量。
创新药物临床开发的十字路口
孤勇者向左，纵横家向右
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what's News
TOPIC 01
临床视角下双特异性抗体新药的开发
郭晔教授/东方医院 新药I期病房主任
针对拥有未来巨大量化空间的双抗药物，郭教授依次介绍了双特异性抗体的靶点、临床试验及目前全球获批情况等，并深入剖析、总结了双特异性抗体的开发优缺点、成功和失败案例背后的经验教训。
郭教授认为从双特异性抗体的开发角度看，双靶点在机制和临床前的协同性并不代表临床试验的成功。对于基于免疫检查点的双特性抗体，需要选择合适的开发瘤种和线数，是否存在未被满足的需求至关重要。在安全性可控的前提下，POC研究数据应显示出相较于单抗的优越性。而在缺乏确切机制的前提下，避免盲目尝试免疫治疗原发耐药的人群。对于基于肿瘤相关抗原的双特性抗体，则需要基于单靶点的数据，结合国内外竞争格局，选择合适的开发瘤种和线数，并且随时考虑是否需要联合其他药物。开发ADC药物可能增加疗效，但安全性仍是一个挑战。因此，探索可能的biomarker在任何时候都至关重要。
TOPIC 02
药物临床试验机构工作与临床转化情况介绍
张华主任/苏州大学附属第一医院药物临床试验机构办公室主任
I期临床研究室执行负责人
通过近22年的临床研究建设，苏州大学附属第一医院目前已实现临床诊疗专业全覆盖。张华主任介绍道，近5年开展临床研究项目1467项，其中研究者发起的临床研究项目647项，注册研究820项。承担项目类别涵盖药物I期- III期的注册、IV期临床研究、药物与器械临床转化研究。
医院注重加强与企业、科研院所合作，不断优化、创新服务流程，搭建特色临床研究与转化平台，产学研医多方合作推动产业转化发展，帮助企业进行大量实践和探索。
TOPIC 03
关键临床方案设计与研发风险控制
韩海雄博士 /有临医药首席医学官 注册总监
相较于早期临床阶段，关键临床对于试验目的更加明确，对受试者要求更为均一，给药方案固定明确，主要终点变为确定性的临床获益，并且需要更为确证性的统计学要求。
韩海雄博士列举了一系列关键期风险后指出，应对风险，必须通过充分的前期探索，不断加强对试验参与者的严格管控及统计学假设的准确性。同时，对诊疗变化需要具有一定前瞻性，对同类产品研发布局的影响也应建立预判。参与研发的主要研究者对试验全局把控力要强，能够深入清晰地讨论试验方案，并且最终方案应得到所有人的认可。
TOPIC 04
创新药国际交易和合作对临床试验数据的要求
张子豹博士/有临来雅总经理
2008-2023年中国创新药出海交易量价齐升，尤其去年热门研发赛道的授权合作态势更为蓬勃。对此，张子豹博士认为，数据合规、数据质量与真实性及满足科学要求是国际交易和合作数据的核心要求。临床数据是否直接用于注册递交、是否关键临床数据、购买方尽职调查要求，以及是否按CDISC标准执行等方面会对临床试验数据规范要求产生重要影响。
目前全球临床试验数据要求日趋规范，其中CDISC标准也是其中主要规范之一。张博介绍今年2月有临来雅（有临医药子公司）正式成为CDISC（临床数据交换标准协会）的企业会员，这也是CDISC对有临来雅始终规范化、高效化、国际化临床研究数据标准的不懈追求，以及临床CRO服务出海的努力成果的认可。为满足国内外更多企业差异化的开发需求，有临来雅也将提供免费CDISC基础培训和技术支持。
形成符合NDA/BLA要求的数据不仅有利于交易/合作方对数据准确理解和交换，药企内部管理，与CRO沟通服务要求及未来数据递交与监管机构沟通，更能帮助企业不断挖掘额外数据价值及二次使用。
PANEL DISCUSSION
主持人：肖申博士/思路迪CMO
圆桌环节由拥有20年FDA审评经验的思路迪CMO肖申博士主持，与专家及全场观众结合各自业务重点展开热烈探讨和深度交流，收获颇丰。
在当前国内经济形势下，很多中国Biotech目前的首要目标是“出海”，无论对于融资需求、产品权益交易，还是寻求MNC作为全球共同开发合作伙伴来说，获取FDA-IND批件和美国有患者入组用药，都是非常重大的2个milestone。
为此，有临医药与美国众多合作伙伴建立优势战略布局，帮助更多企业降本增效。通过全球顶尖的PI网络，院内成熟的数据采集与分析系统及标准化流程，帮助国内Biotech完成中美双报IND和美国IIT研究。服务内容涵盖PI的筛选与对接咨询、美国IIT研究的执行与监督、研究结果的数据分析、Meta分析和开发策略咨询，以及后续以真实世界数据为基础的临床试验设计优化。
基于产业调整和环境影响，业内合作与融合的趋势必将形成更多新的商业格局。面对众多创新药物临床开发的十字路口，新药创始人需要不断迭代自身复合能力。既能脚踏实地，做坚韧隐忍的孤勇者，又能仰望星空，蜕变为极具谋略的纵横家。有临医药希望通过专业优势资源和一体化解决能力，为更多孤勇者和纵横家在关键临床的决策中保驾护航，稳步穿越周期！
3月20日，有临直播《肿瘤试验数据采集的考量和选择》，由有临来雅数据科学总监张荔主持，邀请有临来雅数据库编程经理解安翔、Anju公司中国区商务负责人杨慧琴、Anju公司业务解决方案副总监杨家岭、诺合泰生物科技有限公司项目经理刘娜及传奇生物数据管理毛雅琪，就“肿瘤试验的特点”、“数据采集的复杂性”及“数据库的考量和选择”方面展开讨论。
品牌部 供稿
直播回顾 | 肿瘤试验数据采集的
考量和选择
试验数据标准化，规范地收集、整理、分析和呈现临床试验数据对于提高药物临床研发的效率、质量及缩短审评时间具有重要意义。
CDISC建立的CDASH, SDTM, ADaM, CT等各种标准，在监管方与申办方共同推动下达成共识并得到广泛应用。
针对肿瘤试验数据的独特性，解经理分别对复杂的数据库设计，数据库中灵活衍生和动态设置，数据的远程收集，数据库对接的利弊以及如何降低填写错误加快数据标准化采集等角度进行深入剖析。
TOPIC 01
肿瘤试验数据采集的考量和选择
解安翔/有临来雅数据库编程经理
KEY POINTS
- 试验早期就要采用正确的且具灵活性和适应性的EDC系统和设计方法，以满足临床试验各阶段需求。
- 设计数据库时应仔细考虑试验相关复杂情况，提高临床试验数据管理效率。
- 计划外访视关系到试验一开始的成本问题。
- 肿瘤试验涉及到的各种外部数据，需要和EDC数据进行一致性比对，以确保最终统计数据的准确性。
- EDC预先制定规则对数据库的数据截断处理并清晰记录功能，可满足约定目标范围内数据清理、锁定、分析与递交需求。
- EDC系统的数据质疑实时反馈功能，可大幅减少人员培训成本、数据采集错误和昂贵的数据清理成本。
TOPIC 02
Anju Software TrialMaster EDC Suite
杨慧琴/Anju公司中国区商务负责人
Anju公司中国区商务负责人杨慧琴为大家介绍了TrialMaster EDC在肿瘤临床试验方面的核心模块功能：RTSM Master，归档系统，API接口与第三方整合对接，在线学习，建库，数据导出，文件导入，语言翻译，系统配置，实验室正常值范围管理，coding，随机，数据可视化分析，用于生成SAE case报表文件的Safety link模块，EDC……
TrialMaster具有强大的可扩展性和连接性，以满足临床研究日益增长的以患者为中心，去中心化的趋势和需求。可与不同的相关联的系统可以进行有机的的整合对接，形成一个完整的数据采集生态系统。可通过API接口与任何的随机，coding系统，数据分析，受试者终端设备以及通过HL7（health level 7）标准与电子健康记录（eSource）及任何其他系统进行对接。
01: 做过的临床项目中，尤其肿瘤项目比较看重EDC系统功能，对实际项目帮助比较大的，分享一下？
刘娜: 单从肿瘤项目自身难点及痛点考虑，个人认为EDC系统中的灵活性和扩展性功能比较重要。比如系统是否自带丰富的数据报表资源，包括可供用户自定义的报告，实时协助用户准确地汇总、导出及管理各类报表及数据，避免大量人工成本。另外，系统快速、准确的，具备时间或医学逻辑性的实时验证功能也对实际工作产生重要帮助。
杨家岭：一般终端客户对于EDC系统会比较关注系统的友好性和响应速度，尤其是在处理受试者随访和追击过程。其次，针对于肿瘤项目的试验设计会更多关注系统的灵活性，即是否能够处理肿瘤项目的复杂性问题。
02: 在项目中，对EDC系统vendor和产品的评估中，比较看重哪些方面？
毛雅琪：一般比较看中四个方面：合规性，针对项目的适用性，系统的流畅度和稳定性，性价比及售后服务。
PANEL DISCUSSION
主持人：张荔 有临来雅数据科学总监
03. 针对项目适用性，选择EDC时更倾向于global EDC 还是 local EDC？主要考虑因素是？
解安翔：首先需要基于项目实际需求，如需中美双报自然选择global EDC。对于国内项目选择local EDC时，会考察系统的友好性及功能完善性。
04. 选择RTSM系统时，主要考虑因素是？
刘娜: 如项目本身需要RTSM系统，选择时主要考虑系统的灵活性、便利性及数据的可追溯性。比如是否能支持多种随机方案，并且具有灵活智能的药物管理，是否能快速协助申办方随机分组、记录和生成随机结果。能大幅减轻人力成本，提高工作效率。尤其对于临床周期较长项目，可节省大量投入成本。
05. 接触过比较Fancy的EDC系统功能有哪些？对AI时代未来的EDC系统有怎样的期待？
杨慧琴：我们期待未来的EDC系统从使用上能更多打通渠道数据，减少人工入录错误等问题。
Q1: 期中分析一定要锁定吗？
Answer: 期中分析不一定要锁定，需要根据该次期中分析的具体要求来执行，但是大多数重要的期中分析都会有数据截断的要求，主要来自申办方。申办方会根据本次期中分析递交需求，确保递交源数据的可控性，在期中数据库锁定清单表中达成一致，并有期中数据库解锁追踪表明确后续每个数据点，甚至是字段层级的数据点的改变情况。
Q2: 尽力清理要达到什么程度？
Answer: 通常数据截断都会要求数据管理方进行清理，而除一些需要严格控制截断后数据变化的节点外，例如期中分析，其他的数据截断都对数据库无严格控制，即锁定数据库的要求。申办方会根据本次数据截断的目的和需求，提供数据管理方大致的方向，例如DSUR会要求在数据交付前完成所有未完成的不良事件的编码工作，其他数据则不做严格要求，只需要在数据交付前按照CRF填写指南中规定的质疑周期进行处理，无突出的长时间未处理质疑即可。
Q3: 刚才杨老师介绍不需要保存页面，就可以实时提醒site录入的问题，是DVP起的作用吗？是否可以请她展开讲下？
Answer: 属于是DVP（edit check）在起作用。TrialMaster采用AJAX（Asynchronous Javascript And XML）技术，实现了在不提交页面的情况下，在录数据时就能实时唤醒逻辑核查。
Q＆A
临床试验监查员（Clinical Research Associate, CRA）和临床试验协调员（Clinical Research Coordinator, CRC）是协助申办方和研究者开展临床试验的重要力量，是控制和保证临床试验质量的第一线工作者。随着中国技术及研发水平的不断增强以及监管政策等环境变革，目前我国医药产业正在加速向原始创新与国际化升级，国内及国际多中心临床试验数量急速增长，对临床试验的质量也提出了更高的要求。
新形势下，为给CRA和CRC提供更规范的专业服务，保障临床试验第一线的执行质量，上海市生物医药产业促进中心委托上海市药理学会，依据国内外相关法律法规，从个人、企业及临床试验机构等各参与方角度组织编写了
保障临床试验第一线执行质量
助力生物医药产业高质量发展
有临助力“临床试验监查员管理及能力评估规范（上海）”团体标准成功发布
“临床试验监查员管理及能力评估规范（上海）”和“临床试验协调员管理及能力评估规范（上海）”两项团体标准。按照团体标准制发程序，经过资料收集、论证修改、征求意见，多次修改完善，形成审议稿，再经市药理学会审议通过，上述两项团体标准已于3月25日发布，并于3月29日正式对外宣布实施。
在上海市生物医药产业促进中心的牵头组织下，有临医药有幸参与并和海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海药品审评核查中心、上海市药理学会及泰格医药等十几家中心和企业机构，共同完成“临床试验监查员管理及能力评估规范（上海）”团体标准。希望通过该举措能进一步保障临床试验执行过程的科学性和规范性，促进我国医药产业临床试验水平持续提升。
有临医药建有九大专业服务模块，为申办方提供从策略到执行的端到端全过程服务；为临床研究中心提供数字化系统和专属CRC团队。以智能系统与技术开发为支撑，以PI与site需求为驱动，以项目进度与质量为核心，以系统+CRC创新模式与医院及专家深度合作，打造快速、高效、优质、专业的临床研究服务数字化创新SMO，提供优势治疗领域创新药的临床运营相关服务，为新药临床项目提速降本。
直播回顾 | 免疫治疗的百慕大——
浅谈胃癌围术期临床研究进展
免疫治疗的出现为局部进展和晚期胃癌患者提供了新契机，局部进展的胃癌治疗也已从过去单一手术治疗模式，转变为“以手术为主，多学科团队综合治疗”的复合模式。如何能优化试验设计，为以上市为目的的注册研究加持？又如何提高患者长期生存率和生存质量，从这百慕大之殇中弯道超车？
4月17日，有临直播《免疫治疗的百慕大——浅谈胃癌围术期临床研究进展》由有临高级医学经理赵瑜女士主持，邀请有临医学总监李晓梅博士就胃癌围手术期治疗的全球注册考量、研究进展及国际多中心研究的十五大困难和挑战等问题展开探讨。
TOPIC 01
胃癌围手术期治疗的全球注册考量
赵瑜/有临医药高级医学经理
赵经理由近年一系列胃癌围手术期的研究进展展开，她认为辅助治疗和新辅助治疗的模式迅速发展，尤其2023年ESMO大会报道的RESOLVE的5年长期随访结果显示，围手术期的结果优于单纯的术后辅助治疗，从侧面证实了新辅助治疗的重要性，同时也体现了多学科团队综合治疗的策略不断提升。
免疫抑制剂已成为近十年来最火热的研发产品，从胃癌I期至III期临床研究均有布局且取得很大成功。晓梅博士梳理了关于胃癌围手术期免疫治疗的数据进展，并对目前主要开展的五项关键注册性III期研究（ATTRACTION-5, KEYNOTE-585, MATTERHORN, HLX10 GCneo及DRAGON-IV）的数据结果进行深度比对和解析。
TOPIC 02
浅谈胃癌围手术期治疗
李晓梅/有临医药医学总监
为何pCR如此显著的情况下，
却未能达到EFS统计预设显著水平？
多个主要终点设置
- 是否需要设置3个主要终点设计？
- 对于新辅助研究，OS是否有必要作为主要终点？
- 是否由于对EFS预设重点期待过高，导致疗效差异预估偏大；
- 由研究者评估而非BICR评估，可能造成评估偏差。
多次期中分析
- 是否导致消耗α过多？
- 设置的时间节点和事件分析是否合理？
FLOT方案的使用
- 由于项目属于全球多中心研究，但研究中的主要队列并未使用FLOT方案（非亚洲国家常用的化疗方案）作为对照组。
KEYNOTE-585和MATTERHORN两项研究证实联合ICIs可提高病理缓解率，但远期获益有待验证。
术后辅助化疗是否足够？
- 周围淋巴结的清扫是否导致免疫治疗在该阶段难以发挥作用调动T淋巴细胞？
- 或是辅助化疗已足够应对残存病灶并抑制相关高危复发因素？
- 亦或是单独免疫抑制剂是否就可以？
ICIs联合其他方式？
- 单纯术后辅助ICIs联合化疗难以发挥重要作用
- 可能需要考虑其他免疫靶点的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激动剂的联用？
- 或考虑联合靶向药物？
更为精准地细分人群？
- PD-(L)1单抗在新辅助阶段能够一定程度提升缩瘤效应，相比单纯化疗进一步促进病理降期。但这种病理缓解的改善是否会最终转化成生存获益，结果并不理想。可能需要再细分获益人群特征，精准分期和生物标志物等。
免疫相关不良事件的增加？
- 胃癌新辅助化疗中加入免疫治疗，尽管能带来短期内明显的病理缓解，但长期生存并不能显著改善，是否与PD-(L)1加入围术期治疗后的不良反应，尤其是免疫相关不良反应的增加有关？
总结
KEYNOTE-585研究的pCR显著改善并没有转化为更好的EFS，EFS得到20个月的提高，由于各种原因，最终导致没有统计学显著性。
MATTERHORN研究采用不同的化疗方案，因此未来仍有获得阳性结果的可能，值得期待。
HLX10 Gcneo研究专注中国患者群体，独特的试验设计可能为中国患者提供更为精准的治疗策略，具有较高研究价值。
DRAGON-IV/AHEAD-G208作为首个化免靶的III期设计，其创新性的综合治疗方法结合了化疗、免疫疗法和靶向治疗，旨在为患者提供更为全面和有效的治疗方案。
Q3: 患者分期 cStage & pStage 如何选择？不同cStage对新辅助治疗要求不同，不同pStage的DFS不同
Answer: 临床分期适用于新辅助治疗，病理分期适用于术后辅助治疗。
Q4: 不同国家患者比例的要求？FDA、EMA、CDE要求
Answer: 建议根据各国监管机构要求并提前与之积极沟通。
PANEL DISCUSSION
胃癌免疫治疗围手术期研究设计的难点
国际多中心研究的十五大困难和挑战
Q1: 设计难点：辅助 or 新辅助+辅助？辅助化疗如何选择？新辅助化疗 or 放化疗，几个周期？
Answer: 建议胃癌免疫治疗围手术期可采用新辅助+辅助+放化疗方式，比如免疫抑制剂+放化疗方式，可考虑3-5个周期。
Q2: 开放 or 双盲 or 单盲？随机分层因素怎么选？开放 vs 脱落，双盲 vs 安慰剂使用时长伦理问题
Answer: 建议优先双盲。随机分层需考虑：多中心的区域、分期及生物标志物是否阳性进行分层等。
业务引领
Business leadership
危机并存，逆势而上
史永健
商务经理
小临：面对如今的大环境，作为一个BD最应该具备的品质是什么？
史永健：无论环境如何，BD对待客户一定要真诚，在售前，不能因为拿单子给客户承诺一些无法达成的要求，项目合作中，BD也应该定期关注项目的经常，协助客户处理项目中可能遇到的一些问题，提升客户的满意度；另外一块BD需要具备的品质就是勤快，环境越差，竞争越激烈，市场上存量项目也减少了，BD唯有靠勤奋才能接触到更多的商机，并且需要花费一定的精力，去研究和组织如何实施竞标拿单的策略，需要做的比竞争对手更完美，才可以获得客户的认可。
小临：面对如今的大环境，申办方最大变化有哪些，你是如何应对的？
史永健：如今的申办方最大的变化是决策时会比以前考虑的因素更多；一方面开展项目愈发谨慎，立项会从科学性、可行性及预算情况等多个维度去对比；另一方面，在选择供应商上会有更多的要求和考量，除了对服务既要…，又要…，还要…之外，对于公司的稳定性，以及CRO是否有关联的资本等多个角度去遴选；除此之外，很多申办方现在的策略都是最低价中标原则，即使竞标评分最高，经常会要求按照最低价签单。
小临：我们应当如何提升业绩，新客户开拓重要还是老客户维护更重要？两者的分配比重如何？
史永健：新客户开发和老客户维护同等重要，老客户是公司业务盘的基础，也是维系公司运营的根本所在，相比于新客户，老客户有合作的基础，新的项目更容易签单；新客户的开发是公司业绩持续增长的动力所在，但新客户的开发难度较大，而且周期较长，需要投入很多精力；所以无论是新客户和老客户，对于我们来说是同等的重要；对于BD来说，如果老客户的数量较多，需要花费更多的精力去维护老客户，以获取更多的订单，如果老客户比较少，则应该将较多的精力花在新客户的开发上。
面对如此复杂而严峻的市场环境， BD首先需要做好客户的筛选工作，筛选优质客户和重点项目投入；在竞标前，要充分评估客户的关注点，针对客户的痛点给出我们的最优解决方案；更重要的是，如果客户招标的供应商中有关联的投资方，或者有正在洽谈投融资的竞争对手，我们要谨慎对待。
小临：以“天泽云泰”为例，聊一聊“如何准备讲标材料”
丁佳瑜：天泽云泰的帕金森I期项目属于无经验项目，挑战巨大。BD需要在激烈的竞争中，清晰了解申办方组织架构，掌握关键决策人信息并取得信任，培养内部线人。同时准确且及时地为内部传达客户的疑问和关注点，以便事先准备的讲标材料足以匹配客户需求。
小临：该项目中碰到哪些常见难题?
丁佳瑜：天泽云泰是完全没有合作过的新客户，BD需要清晰掌握客户的决策链，并尽可能让客户高层对有临保持支持态度甚至成为教练；且因该客户既往研究项目都独立完成，天泽云泰作为客户第一个外包（大包）项目，CRO筛选更加格外谨慎。
小临：拜访客户前，一般应该做好哪些准备
丁佳瑜：对客户管线的梳理、关键决策链的把握、以及向客户传达有临的既往项目经验和优势。
理清思路，重视讲标
丁佳瑜
商务经理
I期剂量递增试验的贝叶斯
最优区间（BOIN）设计
冯雪撰写 / 张磊审核
抗肿瘤药物I期临床试验若假设药物毒性和有效性随剂量的增加而单调递增，那么以探索剂量安全性为主要目的的剂量探索研究，就会以寻找研究药物在人体中的最大耐受剂量（MTD）为目标。基于此目标，各类剂量递增试验设计方法相继被提出，大致可分为三大类别：
- 基于规则的设计（以传统“3+3”等为代表）
- 基于模型的设计（以连续重新评估方法（CRM）等为代表）
- 模型辅助设计（以BOIN设计等为代表）
模型辅助设计中的BOIN设计，全称是Bayesian Optimal Interval design，由美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的袁鹰教授团队在2015年提出，是一种新的基于贝叶斯理论的I期临床试验剂量递增设计方法。该方法在2021年，获得了FDA的Fit-For-Purpose认证。
BOIN设计思路
BOIN设计思路是：找出“最优”区间（λe和λd）的设置以最小化受试者被分配到不恰当剂量上的概率为目标，也就是说使用这一组阈值能够让我们做出错误决策（包含应提升剂量时实际却维持或降低了剂量、应维持剂量时实际却升高或降低了剂量、应降低剂量时实际却维持或升高了剂量）的概率最小，即所谓的“最优”。
在贝叶斯框架下翻译成数学语言，利用无信息先验概率，可以得到最优区间的表达式λe和λd只与目标毒性概率ϕ有关。ϕ是在试验开展前由研究者、医学和申办者等根据研究药物的特点在方案中指定。在明确ϕ的前提下，统计师便可以计算出边界值λe和λd，研究者便可根据当前剂量组的剂量限制性毒性（DLT）发生率（DLT发生率=当前剂量水平出现DLT的受试者数/当前剂量水平入组的可评估受试者数）决定下一批入组受试者的剂量水平。决策流程如图一，在预设剂量组入组一个队列大小（可不经过剂量升级决策判断而入组的受试者例数）的受试者，然后在DLT观察期内，观察发生DLT的受试者例数。计算DLT发生率，然后和边界值λe和λd做比较，决定下一队列入组受试者的剂量水平。
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BOIN设计的各项参数
除了上一章节提到的参数ϕ和队列大小外，在剂量递增开始前，还需确定下列BOIN设计参数：
- 最大样本量N。BOIN设计所需的最大样本量需要根据待探索的剂量组数量来确定，一般建议为剂量组数量的6倍。此外，N的具体取值还需综合考虑试验成本、招募难度等因素。
- 单剂量组DLT可评估受试者最大例数m，若某剂量组DLT可评估例数达到m且下一组受试者的剂量决策还是维持当前剂量则可提前结束试验。通常m可取9或12。
- 剂量排除规则的阈值pE，默认值是0.95。若当前剂量组后验真实毒性概率大于ϕ的概率超过pE，则将当前及更高剂量水平从试验中排除。
BOIN设计的各项参数
除了上一章节提到的参数ϕ和队列大小外，在剂量递增开始前，还需确定下列BOIN设计参数：
- 最大样本量N。BOIN设计所需的最大样本量需要根据待探索的剂量组数量来确定，一般建议为剂量组数量的6倍。此外，N的具体取值还需综合考虑试验成本、招募难度等因素。
- 单剂量组DLT可评估受试者最大例数m，若某剂量组DLT可评估例数达到m且下一组受试者的剂量决策还是维持当前剂量则可提前结束试验。通常m可取9或12。
- 剂量排除规则的阈值pE，默认值是0.95。若当前剂量组后验真实毒性概率大于ϕ的概率超过pE，则将当前及更高剂量水平从试验中排除。
BOIN设计的特点
决策透明，可事先知晓剂量变化规则
开展剂量递增试验前得到的流程图和决策表都使得统计专业人员能够与临床研究者更高效地交流，而临床研究者通过流程图和决策表就可以做出剂量转变的判断。
简便灵活，便于使用
决策评估基于的可评估受试者人数不为队列大小的整数倍（如不为3的倍数）时，BOIN设计仍可按照决策表中的可评估受试者人数的参考值进行升降剂量的决策。
统计效能优良
统计效能优于“3+3”，且受试者会有更小风险分配到过低或者过毒剂量水平。
监管机构对BOIN设计的态度
FDA：我们从www.clinicaltrials.gov/ct2/home这个网站可以搜到，有很多临床试验已经使用了BOIN设计，并且得到了FDA的官方认证。
CDE：在2020年12月31日发布的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》文件中提到“一些新兴的模型辅助方法如改良毒性概率区间（Modified Toxicity Probability Interval, mTPI ） 设 计 和 贝 叶 斯 最 优 区 间（Bayesian Optimal Interval, BOIN）设计，虽然基于模型而建立，但这些方法预先指定剂量递增的规则，而且易于实施，具有选择目标毒性概率和队列大小的灵活性，还具有与基于模型的设计相当的性能。”且国内也有不少团队已经在临床试验中使用了BOIN设计。
统计效能优良
统计效能优于“3+3”，且受试者会有更小风险分配到过低或者过毒剂量水平。
BOIN设计的实现工具
常用的BOIN设计实现工具主要有两个：① R语言的“BOIN”程序包，需要使用者会编写R语言代码对其进行调用；② Web版，用户可免费使用http://www.trialdesign.org或http://www.trialdesign.cn（中国国内站点）提供的可视化的应用程序进行BOIN设计的实现，使用者无需编写程序，只要根据实际情况填写相应的参数即可快速生成决策表格，还可以自定义场景进行试验模拟，其界面简洁、操作直观，能够一键生成多种格式报告。
此外，沿用BOIN设计的思路，衍生出了一系列新型试验设计方法，如TITE-BOIN设计（用于解决延迟毒性问题）、U-BOIN设计[用于探索最佳生物效应剂量（OBD）]、BOIN COMB设计（用于解决联合给药问题）等被陆续提出以解决更复杂的临床试验问题。
【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.
【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society: Series C (Applied Stats), 2015, 64.
【3】国家药品监督局,《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》, 20201231.
参考文献：
肿瘤学相关的临床试验在试验设计和数据采集方面都非常复杂，通常需要在研究中期进行改变，并且必须适应受试者不断变化的健康结果。不幸的是，这可能意味着研究期间需要长时间暂停数据采集和线下大量过度的数据清理。但同时，这类试验治疗的是特别脆弱的人群，他们的医疗需求必须得到优先考虑。数据采集的数字化和标准化是其中一种高效的方法，允许受试者以最低的要求参与，但需要复杂的数据管理，选择正确的电子数据采集系统（EDC）于兼顾受试者需求和肿瘤试验数据采集至关重要。
肿瘤试验的独特之处
在所有临床试验中，速度至关重要。然而，由于受试者所面临的疾病的严重性，肿瘤学试验需要快速的周转周期。这些研究的数据管理需求很复杂，实施起来可能很慢。此外，如果EDC系统不能从一开始就在设计中建立灵活性和适应性，那么该研究将面临反复的延迟。
例如，肿瘤学试验经常需要一个重复的访视周期，在这个周期中，受试者经历了治疗后才能评估后续是否能继续重复的周期，还是需要进入到不同的周期，不同周期中受试者的需求和反应差异很大，这也增加了研究数据的复杂性。一些EDC系统功能要求试验必须从一开始就建立每个周期，如果受试者需要不同的周期或剂量，则需要在研究中进行数据采集框架的改变。将这些变化乘以几十个受试者等于每次新的或修改周期时调整EDC系统所浪费的试验时间。
肿瘤学试验的另外一个障碍是非计划访视周期。当受试者需要突然改变治疗，就会出现这种情况，通常是他们对治疗反应不佳时。这些访视发生在方案计划的访视之外，如果EDC系统功能最初没有考虑到这种情况，导致数据采集构架无法实现，则会造成数据采集方面的麻烦。精心设计的EDC系统应适应这些计划外访视，而无需在研究中期进行改变。
张荔 撰写 张子豹审核
肿瘤临床试验中电子数据
采集系统的重要性
灵活加速研究
研究中期的变化在临床试验中非常常见，在肿瘤学试验中更为频繁，当数据采集框架设计方必须更改数据采集结构以适应新的试验变化时，数据采集将延迟数周甚至数月。然而，中途停下更改数据采集结构的情况并非不可避免。若从试验早期就开始采用正确的EDC系统，则可以实现试验各个阶段所需要的各类需求。
例如，一个研究从一个队列开始，但后续会有其他队列开放，或从递交国内为目标开始，但后续会有中美双报的需求，期间或许会改变策略进行中期分析，或许会进行部分递交申报等不可预知的研究需求。同样，我们可以通过在研究数据采集中建立这种灵活性，让EDC系统增加更多的可能性以适应研究周期的变更、删除或添加，并根据需要进行其他方案的调整，这种灵活操作使我们能够在不暂停临床试验的情况下调整方案。
减少数据清理
当EDC系统一开始就为实现灵活性而构建时，它可以减少数据管理的负担，因为它首先减少了进入数据的错误信息量。对于不灵活的系统，如果平台设计为预期的20个治疗周期，而受试者只进行了5个疗程，那么在这之后，还必须手动关闭另外的15个疗程以达到数据清理的目的。然而，如果EDC系统的功能具有灵活性，它将只收集相关的5个周期的数据，而不会创建不必要的额外15个周期。
数据清理过程中，目标都是向最终的标准数据集看齐，但人为填写过程中，常常会出现各种各样的手误或不同填写人员的习惯差异导致的数据无法标准化，由此数据管理过程中会产生大量的质疑，在传统的纸质临床试验中很难避免。但若数据采集通过电子化，而EDC系统中有相关的数据质疑实时反馈的功能，则可以减少了前期填写人员的培训时间和成本，后期在输入数据时也会实时地收到指导性反馈，从而最大限度地减少了数据采集错误和昂贵的数据清理成本。
数字化远程采集
我们都经历过三年疫情，在此期间大量的去中心化数据采集代替了常规的中心随访数据采集，地大物博的中国大陆上，不便于交通的地区受试者常常需要使用智能手机或平板电脑自行进行数据的上报，将他们的数据直接输入至EDC系统，为申办者和研究中心人员提供简单、统一的访问环境，满足即时查看数据的需求。
这就对系统使用的友好度要求较高，例如能够通过中央用户管理和单点登录功能，使得用户仅需单一用户名/密码即可访问其所有参与的研究，并进行个人ID身份的验证，又例如界面自适应设计，要求系统能够自动调节屏幕显示尺寸，使得用户在不同尺寸的屏幕上使用均非常方便。
标准化数据处理
我国鼓励数据标准亦按照国际CDISC行业标准进行，这就要求EDC系统在导入导出上均能够实现各类格式的要求，允许自定义导出数据集、数据采集框架与数据导出框架的映射和转换，以便于后续进行统计分析（SAS数据集），并支持映射到SDTM标准。
源数据采集进入到系统后能够被统一处理，例如和国际词典接轨的编码模块，识别到原数据后可以自动进行智能记忆编码，也能筛选出需要手动编码的词条告知数据管理人员，又例如EDC和药物警戒系统之间需人工进行数据一致性比对的工作，采用正确的EDC系统可实现两者对接的功能，降低了人工一致性比对的误差可能性的同时，也避免了填写人员的数据重复输入操作。填写人员可输入有关严重不良事件的信息，从现有受试者数据中选择相关病史、合并用药、剂量 信息和实验室数据，并将其发送至药物警戒系统。EDC系统可创建E2B文件，通过上级平台，实现与药物警戒系统的对接整合。
国家药品监督局, 药物临床试验的电子数据采集技术指导原则，201607
参考文献：
预防用疫苗是一种可以通过接种疫苗来预防感染某种病原体或减轻疾病的发病率和严重程度的医疗手段。预防用疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗通常包含一种或几种来自类似病原微生物的抗原，并通过诱导特定的免疫应答，提高机体对特定疾病的免疫效力。
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1.预防用疫苗发展史
预防用疫苗的发展经历了多个重要的里程碑和关键节点。最早1798年，爱德华·詹纳发现牛痘疫苗，是人类历史上首个研发成功的预防用疫苗，用于预防天花；2020年COVID-19大流行爆发，mRNA疫苗（如辉瑞-BioNTech和Moderna疫苗）被迅速开发并获得紧急使用授权，成为疫苗研发领域的重要突破，详见图1。这些重要节点代表了预防用疫苗发展的关键时刻，推动了疫苗科学的进步，改善了公共卫生和人类健康状况。预防用疫苗的发展仍在持续进行，科学家和制药公司不断努力研发新的疫苗，以应对新的疾病威胁和挑战。
浅谈预防用疫苗发展现状
蒋梦莹撰写，李晓梅审核
2.预防用疫苗的新技术
创新型预防用疫苗所采用的新技术，如基因工程、蛋白工程、病毒样粒子、DNA疫苗、RNA疫苗等，能够更精确地设计和制备疫苗，提高疫苗的安全性和有效性。以mRNA疫苗为例，mRNA疫苗无需细胞培养或动物源基质，制备工艺简单且合成周期短，耗费成本较低，可针对病原体设计mRNA，迅速切换生产模式，快速应对疫情需求，抗变异能力较强，在人体内可同时激发细胞与体液免疫反应，产生良好的保护效果。但同时，mRNA疫苗也面临着规模化生产经验不足，储存运输条件较为严苛，临床应用的安全性待验证等挑战。
3.预防用疫苗适用领域
疫苗接种可用于预防传染性疾病乃至其他非传染性疾病（癌症、代谢类疾病等）。自1798年首个牛痘疫苗诞生以来，全球已有超过92种疫苗获批，可用于预防24种病毒、16种细菌的感染或复发。预防用疫苗领域涉及各种广泛疾病类型，比如儿童疫苗适用的百日咳、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、肺炎球菌和流感等疫苗；在特定年龄段或特定健康状况下的成人中适用的流感、肺炎球菌、HPV（人乳头瘤病毒）、破伤风、白喉和水痘等疫苗；某些职业或活动可能需要特定的预防用疫苗。例如，医护人员可能需要接种乙肝疫苗，动物从业人员可能需要接种狂犬病疫苗等。
4.预防用疫苗相关政策法规及指导原则
在中国，预防用疫苗的法规监管主要由国家药品监督管理局（国家药监局）负责。发布了一系列相关法规，来规范疫苗管理，保障疫苗安全，详见表1。现在适用的是2019年《中华人民共和国疫苗管理法》，引入了风险治理概念，实施全程管控，促进疫苗行业的发展与创新；引入行政许可、监督检查、强制信息披露、召回、信用治理等多种监管方式，为疫苗全生命周期质量管理中的各主体设定法律责任；革新了疫苗救济制度，建立健全预防接种异常反应补偿制度,疫苗损害赔偿制度和实行疫苗强制责任保险制度，着力构建对接种者完善的保障机制。
只有经过临床试验并符合相关标准的疫苗才能获得注册批准。预防用疫苗的临床试验是评估疫苗安全性和有效性的关键步骤。在进行临床试验之前，疫苗通常需要经过动物实验和体外实验的初步评估。预防用疫苗的临床试验通常分为三个阶段：第Ⅰ阶段：主要评估疫苗的安全性和耐受性，通常在少数健康志愿者中进行。
表1 疫苗相关政策法规（部分）
第Ⅱ阶段：扩大样本量，进一步评估疫苗的安全性和免疫原性，通常在更大的人群中进行，包括目标人群。第Ⅲ阶段：在更大规模的人群中进行试验，评估疫苗的安全性、有效性和免疫保护效果。通常采用随机对照试验设计，将试验组接种疫苗，对照组接种安慰剂或其他对照疫苗。国家药品监督管理局也颁布了一系列疫苗相关的临床试验相关指导原则，详见表2。
表2 疫苗相关临床试验相关指导原则
5.预防用疫苗发展及挑战
中国疫苗市场是全球最大的疫苗市场之一，已初具规模，仍有增长潜力。随着国家对疫苗接种的重视，预防用疫苗市场有望继续扩大。中国政府通过免疫规划和推动疫苗接种工作，促进了疫苗市场的增长。中国在疫苗研发和创新方面取得了显著进展。随着科技的不断进步和研究的深入，预防用疫苗的研发将会持续推进。新的疫苗技术和疫苗产品的研发上市将进一步丰富中国疫苗市场的产品组合，并为市场增长提供动力。中国积极参与国际合作，推动疫苗的研发和全球供应。中国的疫苗制造商在国际市场上具有竞争力，他们的产品被广泛应用于全球各地。中国的疫苗产能和供应链建设将进一步提高，以满足国内和国际市场的需求。
预防用疫苗的发展在中国面有着广阔的前景，同时也面临一些挑战：
疫苗供应和分配：随着疫苗需求的增加，确保疫苗的供应和分配变得更加重要。疫苗生产的规模和速度需要与人口需求相匹配，同时确保疫苗的质量和安全性。
疫苗接种覆盖率：提高疫苗接种覆盖率是一个重要挑战。尽管中国已经实施了免疫规划和推动疫苗接种工作，但仍然需要克服一些困难，如偏远地区的接种困难、接种意识的提高和接种服务的改进等。
疫苗安全和监管：确保疫苗的安全性和有效性是一个重要的挑战。疫苗监管机构需要加强监管和监测，以确保疫苗的质量和安全性。同时，公众对疫苗安全的关注也需要得到有效的回应。
综上，预防用疫苗市场具有巨大的规模和潜力。全球范围内对预防用疫苗的需求正在增长。人口增长、疾病预防意识的提高以及新兴疫情的威胁都将推动全球疫苗市场的增长，中国作为疫苗生产大国，将在全球疫苗供应中发挥重要作用。随着科技的不断进步，预防用疫苗领域将有更多的科技创新。新的疫苗技术和疫苗产品的研发将改善疫苗的效果和安全性，提高疫苗的免疫保护水平。因此研发更便捷的疫苗接种方式、改进疫苗的保存和运输技术等，将有助于提高疫苗接种的便利性和效果。尽管预防用疫苗发展面临一些挑战，但中国的预防用疫苗市场仍具有广阔的前景。随着科技创新、国际合作和政府支持的不断推动，预防用疫苗市场有望持续发展，并为公众健康做出重要贡献。
阅片专家结果差异的真相
葛本艺撰写，秦维伟审核
自从影像学检查成为疾病诊断的重要手段，关于不同的人们对于相同医学图像产生不同视觉感知的争论一直存在。特别是在临床试验中，阅片专家之间的差异往往直接影响项目的最终结果，而且这也是CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）和申办方在项目运营层面对IRC（Independent Review Committee，IRC）的一个重要的考量点。尽管人工智能有望在一定程度上缓解错误或者降低差异率，但它在抗肿瘤试验中用于评估肿瘤的常规应用仍然是一个美好愿景。本文总结出阅片专家不一致的常见原因[1]，并确定哪些因素是可以控制的，同时临影团队日常采取哪些措施可以有效减少专家间评估结果的差异。
IRC目的是提供一种独立于研究中心评估时可能存在的偏倚和潜在功能解盲的图像评估。CDE目前在行业的指导意见中肯定了IRC对于“提高了成像评估的可信度”和“更好地保证了一致性”中的积极作用。同时IRC适用于大多数但不是所有抗肿瘤试验的所有阶段中，尤其在II期和III期中特别重要。IRC中最常见阅片方式被称为“2 + 1”，其中由两个独立的阅片人评估每个研究对象的相同图像，一个裁判员裁决两个结果之间的终点差异。两个阅片人的重复阅片加上裁判员的加入，增强了终点评估的可靠性。然而，任何两个阅片人不可避免地会在相同受试者的相同时间点得出不同的阅片结论。过去几十年的研究表明，两名影像科医生之间的差异并不必然或本质上等同于错误，但了解这些差异的来源和意义将有助于指导以后相关项目的运行，同时最大限度地减少和控制阅片人间的差异来保证项目质量是申办方希望看到的。
由于阅片专家评估包括对病灶的诊断，以及评估疾病状态随时间的变化，和对于相关标准的理解和应用，使得阅片专家的差异是IRC评估中不可分割的一部分。早期关于放射学不一致的研究主要集中在诊断上的不一致，同时放射科医生和任何临床医生之间都可能出现放射学结论的不一致。在一篇关于放射学错误的文章[2]中指出即使是经验丰富的影像学医生或者临床医生，也存在一定的“观察者误差”。值得注意的是，无论是定量的还是以主观形式的评估中，即使在不同的评估标准中，专家间的差异率保持相对稳定。因此，临影在项目运营前期往往对专家之间的差异率特别关注，尤其是差异率较大的阅片专家。
在临床试验中，可以采取适当措施来减少阅片专家之间的差异，来保证项目的质量。阅片专家评估时需要结合视觉感知来推理、诊断、鉴别诊断并标注测量来综合评估。在这些步骤中，阅片专家不仅要识别和确定疾病的状态，还要知道疾病何时变化到足以跨越标准阈值。阅读专家之间可变性的最大影响因素来自影像科医生自己对标准理解的主观方面的专业知识。
影响阅片专家阅片之间的结果差异表现的因素可以大致定义为可控的(如经验/专业知识、疲劳和环境)、不太可控的(如日常倾向、地域看法和内部偏见)和不可控制的(如随机测量)。阅片专家的疲劳和环境等因素被监管机构认可为足够重要的且是可监测的因素。对于阅片专家的疲劳和阅片环境，临影项目团队会根据项目进度合理分配阅片任务，并和专家保持沟通，保证专家在舒适稳定的环境且不疲劳的状态下进行阅片评估。
疫苗安全和监管：确保疫苗的安全性和有效性是一个重要的挑战。疫苗监管机构需要加强监管和监测，以确保疫苗的质量和安全性。同时，公众对疫苗安全的关注也需要得到有效的回应。
临影在筛选为申办方推荐专家时，通常考虑以下因素:
• 经验：推荐的专家在特定适应症下有丰富评估经验和大量评估受试者的数量;
• 任职医院及职称：往往推荐省级医院（肿瘤医院）及国内著名医院的副高及以上职称的专家
• 配合度及专业度：包括对临床试验的理解，对阅片时间的配合，及是否具有GCP证书均是阅片专家选取的考量因素
1. 病灶的选择
中国疫苗市场是全球最大的疫苗市场之一，已初具规模，仍有增长潜力。随着国家对疫苗接种的重视，预防用疫苗市场有望继续扩大。中国政府通过免疫规划和推动疫苗接种工作，促进了疫苗市场的增长。中国在疫苗研发和创新方面取得了显著进展。随着科技的不断进步和研究的深入，预防用疫苗的研发将会持续推进。新的疫苗技术和疫苗产品的研发上市将进一步丰富中国疫苗市场的产品组合，并为市场增长提供动力。中国积极参与国际合作，推动疫苗的研发和全球供应。中国的疫苗制造商在国际市场上具有竞争力，他们的产品被广泛应用于全球各地。中国的疫苗产能和供应链建设将进一步提高，以满足国内和国际市场的需求。
预防用疫苗的发展在中国面有着广阔的前景，同时也面临一些挑战：
疫苗供应和分配：随着疫苗需求的增加，确保疫苗的供应和分配变得更加重要。疫苗生产的规模和速度需要与人口需求相匹配，同时确保疫苗的质量和安全性。
疫苗接种覆盖率：提高疫苗接种覆盖率是一个重要挑战。尽管中国已经实施了免疫规划和推动疫苗接种工作，但仍然需要克服一些困难，如偏远地区的接种困难、接种意识的提高和接种服务的改进等。疫苗安全和监管：确保疫苗的安全性和有效性是一个重要的挑战。疫苗监管机构需要加强监管和监测，以确保疫苗的质量和安全性。同时，公众对疫苗安全的关注也需要得到有效的回应。
2. 新病灶的判定
对于新病灶，很小的新病灶可能会错过检测，或者即使检测到，许多临床试验中的阅片者表明，他们希望等待确认这是一个正在增长的病灶，有研究指出，放射科医生即使被引导到感兴趣的位置，也可能会遗漏或误诊病灶。新病灶的检测不仅是感知的问题，也与图像质量和专家的认知、习惯有关。
为此，临影团队在阅片表单的设计中对新病灶的状态进行区分（明确/疑似）并供老师选择，若后续访视新病灶的状态由疑似转为明确，系统会自动修正疾病进展的时间为首次发现记录的时间。
3. 疾病进展的判定
明确的疾病进展应反映“总体肿瘤负担增加到需要停止治疗”的增长。因此，阅片专家之间对非靶病灶进展的差异也时有发生。关于非目标病灶进展的分歧约占所有分歧的10%，虽然这只占所有差异的一小部分，非靶病灶对治疗反应的客观评价主要取决于明显的病灶形态生长程度、专家经验以及整体的肿瘤负荷。
由于疾病进展判定的复杂性，除了加强医学质控，临影医学团队也会总结相关项目经验，同时与申办方和阅片专家之间达成共识，对于差异率较大的专家，临影医学团队对专家进行重新培训。
4. 测量的复杂性
与弥漫性或边界不清的复杂病灶或与背景区分差的病灶相比，具有清晰边界的病灶与背景区分良好的、椭圆形或圆形病灶更容易测量，并且导致差异性更小。肝细胞癌、卵巢癌、胶质瘤等适应症，病灶的测量尤其具有挑战性，病灶的形状、显著性或弥漫性或浸润性边界在测量时需要不同程度的主观性。由于患者的体位、呼吸、吞咽，病灶也会发生轻微的运动和变形;此外，即使在立即重新成像后，相同的病灶也可能表现出其直径的变化。此外，根据病灶类型和标准，肿瘤大小通常在单个平面上通过最长和/或最短(即最宽)直径来测量。常见的RECIST1.1标准中沿着最长的直径测量非淋巴结病灶，因此，由于测量边缘或最长轴的确定不同，阅片专家之间的测量差异会影响目标病灶反应。
既往项目中，临影医学团队对于病灶的测量临影也会做出许多约定，如肺部病灶建议纵膈窗测量，长毛刺不建议测量，测量时也不能穿出病灶，强化边缘依旧纳入测量值内等。
5. 图像质量
关于图像质量问题，往往使可靠的评估变得困难，并可能增加阅片专家之间的差异。需要提供关于预期图像采集的明确指导，并了解由于疏忽或受试者病情(例如不能耐受全剂量静脉造影剂)而进行调整的后果。研究前培训应前瞻性地讨论这些情况，特别是在评估标准的影响背景下(例如，HCC的mRECIST造影剂的时间)。
临影团队在项目运行前会根据项目方案制定影像章程，里面规定了影像采集标准（采集方式、序列、期相、层厚、层间隔等），并在数据传输后由影像质控专员对于影像质量进行双人严格质控，只有保证质量合格的前提下，才会分配给阅片老师进行阅片。
在当下，随着评估标准的解读更为透彻、医学质控更为规范的和人工智能的加入，临影团队能更好的分析出专家差异的原因，并能控制阅片专家的差异率在理想的阈值内，保证项目的高质量交付。
[1]Therapeutic Innovation & Regulatory Science (2021)55:1111–1121
https://doi.org/10.1007/s43441-021-00316-6
[2]Garland LH. Studies on accuracy of diagnostic procedures. AJR. 1959;82:25–38.
[3]Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26(22):3791.
参考文献：
有临来雅（上海）数据科技有限公司成立于2019年，是上海有临医药的控股子公司，致力于给国内外创新药、疫苗与医疗器械企业提供临床试验统计咨询、试验设计和方案撰写、数据管理、统计分析与编程等多方面专业服务。团队由数十位来自国内外知名药企和临床CRO，拥有平均十年左右行业经验的核心技术人员及专家构成。
随着有临来雅不断追求卓越、深化专业领域的步伐，我们荣幸地宣布，有临来雅正式成为CDISC（临床数据交换标准协会）的企业会员，展现了我们对规范化、高效化、国际化临床研究数据标准的不懈追求。
有临来雅总经理张子豹博士，曾任CDISC中国区（C3C）主席和CDISC亚太区（AP3C）主席，一直积极推广该全球标准，促进临床试验数据全流程规范和高效。张博士拥有逾20年的生物医药行业经验，包括技术团队管理、商务拓展、创业投资和企业管理。曾在多家跨国临床CRO公司负责中国区域的统计团队建立和管理；当前聚焦企业管理，致力于打造国际品牌并为客户提供高品质的临床CRO服务。
张子豹拥有复旦大学博士学位，中欧国际工商学院Global EMBA学位以及创投课程学习经历。有临来雅统计分析与编程团队核心成员均有多年医药行业经验以及CDISC标准咨询、培训以及实施经验，已支持国内外多家药企CDISC标准为基础的电子数据递交（e-submission data package）。
有临来雅荣膺CDISC企业会员，
共筑临床研究数据新未来！
有临来雅统计分析与编程团队撰写
张子豹博士
有临来雅总经理
作为临床研究数据领域的权威机构，CDISC为全球医药企业和研究机构提供了一整套统一的数据标准和管理规范，如下图显示。
图 CDISC标准（https://www.cdisc.org/standards）
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意味着有临来雅将给我们的客户
带来以下一系列的益处：
提升数据质量与一致性
通过遵循CDISC的标准，企业可以确保其在临床试验和其他研究过程中收集的数据具有更高的一致性和准确性。这有助于减少数据错误、重复和冗余，提高数据的质量。
简化数据交换和集成
CDISC的标准促进了不同系统之间的数据交换和集成。这使得企业可以更容易地将数据从一个系统迁移到另一个系统，或将不同来源的数据整合在一起进行分析。
加速药物研发过程
通过使用CDISC的标准，企业可以简化临床试验数据的收集、管理和分析过程，从而加速药物的研发周期。这有助于企业更快地推出新药和治疗方法，满足市场需求。
降低合规风险
遵循CDISC的标准可以帮助企业满足监管机构的合规要求，降低因数据问题而导致的合规风险。这对于需要在全球范围内开展业务的企业尤为重要。
促进数据共享和协作
CDISC的标准促进了不同组织之间的数据共享和协作。这使得企业可以更容易地与合作伙伴、监管机构和其他利益相关者共享数据，共同推动科学研究和医学进步。
今年的2月29日是第17个国际罕见病日。可能大多数人会认为罕见疾病离自己很遥远，因为“罕见病（rare diseases）”，顾名思义，就是指很少遇到的疾病。罕见疾病也因发病率（在一定期间内，一定人群中某病新发病例占人口的比例）非常低，而以患病率（某特定时间患有某一疾病的人口比例）来描述。世界各国对罕见疾病的定义也有略微不同，美国以患病人口在20万以内，或者患病率在1/1500人以下的疾病。欧盟和日本则分别定义为患病率低于1/2000人或1/2500人，且发病时间长或者终生伴随，严重威胁到患者生命，或患者的身体因这种疾病逐渐衰弱。我国分别于2018年5月和2023年9 月，由国家卫生健康委等6部门联合制定，先后发布了两批罕见病目录，共有207种罕见病纳入了目录。然而这个数字仅仅是罕见疾病的冰山一角，据报道全世界目前已知约有7000种（类）的罕见疾病，截止 2023 年 8 月，在《中国国家罕见病注册系统》已注册的罕见疾病有 175 种（/类），收集了超过78万个罕见病病例。
我们知道，每一个患者的背后都会有无数关爱他/她的亲朋好友，78万个患者就代表会有成倍的人心被时刻牵动着。也许我们没有患有罕见疾病的直系亲属，但我们可能听说过罕见疾病患者的故事，“白化病”、“蝴蝶宝贝”、“瓷娃娃”、“血友病”、“渐冻症”等等......一系列陌生而又熟悉的名字。他们中大多数（约70～80%）患病的原因是源于遗传，但还有些是因细菌或病毒的感染、自身免疫系统损伤，或是特定的环境因素等未知原因所导致。
后者虽然占罕见疾病发生原因的比例较低，但却可以出现在任何年龄段、任何人身上。据报道，在所有的罕见疾病中，从儿童期到成年期皆可能发病的种类约占15%。例如在我国约有10万人患有多发性硬化病，其发生原因就可能与遗传和环境因素均有关联。因其为中枢神经脱髓鞘疾病，疾病表现症状往往因病变部位而异，故无论诊断还是确诊都非常困难。而不同的罕见病可能影响到人体的多种器官或系统，因此准确诊断、避免漏诊是罕见病医患共同面临的挑战。实际上大多数罕见疾病的确诊需要多学科的医生综合会诊判断，有调查报告称罕见病患者的平均确诊时间竟长达5年以上！然而即使确诊了罕见疾病的种类，患者也常常面临无药可治的境地。
用于治疗、预防或诊断罕见疾病的药品称作孤儿药（orphan drug）。协和医院的药师在研究美国FDA和欧盟药监局批准上市的孤儿药，以及我国药品说明书适应证批准用于罕见病治疗的药物后，梳理了出现于我国《第一批罕见病目录》中的罕见病治疗药物。发现在目录中的121种（类）罕见疾病中，仅有48种（类）具有治疗或控制疾病症状的孤儿药。由于罕见疾病患者总体数量不多，又分散于各个疾病，与普通药品相比，孤儿药的市场需求量极低。所以在通常情况下生产这类药品就不可能获利，寻求投入孤儿药的研发则更加困难。故而，支持孤儿药的开发和生产既是经济学问题，也是公共治理问题，反映着社会的民生和文明程度。在美国和欧盟，通过审批政策倾斜，如孤儿药较易取得上市许可，研发孤儿药可以获得额外的经济激励（例如延长市场独占期间等，让药厂拥有较长的独家销售孤儿药的权利）等措施，促进孤儿药的研制。
国际罕见病日话罕见病
如初撰写
党的十八大以来，通过有关部门及各方力量联合，逐步加强罕见病药物的研究、诊疗和供应，完善罕见病医疗保障体系，取得了良好成效。我国药监部门通过“畅通优先审评审批通道、与企业加强沟通交流、完善技术指导原则”等多项措施，探索启动“以患者为核心的罕见疾病药物研发”试点工作（见《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》2021年），使得罕见病药物在我国上市的数量和速度实现“双提升”。根据《2023年度药品审评报告》：全年批准罕见病用药45个品种，其中15个品种通过优先审评审批程序获得加快上市，1个获得附条件批准上市。实际上，部分罕见疾病药品中外上市的“时间差”已经缩短到1年内。
尽管在各方不懈努力下，罕见病治疗药物的可及性有了长足进步，但远远不能满足罕见疾病治疗的需求。一方面，大多数罕见疾病的治疗还处于空白状态，另一方面，即使有药可用的罕见疾病也需要患者长期、甚至是终身服药，极大地影响了患者的健康和生活质量，也给家庭和社会带来了极大负担。要想从根本上解决这些问题，不仅需要更多人长时间的努力，也需要从源头出发，开展对疾病的研究（见《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》2023年），同时将最先进的科学技术应用于罕见疾病的治疗。
例如，近年来将基因编辑技术修复、替换或改变人体基因的细胞基因治疗技术，应用于研发罕见疾病治疗产品方兴未艾（见《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2023年）。而在过去一年里，美国FDA批准的5款全新基因疗法，获批适应症均为罕见病。
其中基因疗法产品val-rox（valoctocogene roxaparvovec）用于A型血友病（一种遗传性缺乏第八凝血因子的疾病），可通过一次性治疗达到治愈的目标。该产品的临床试验数据分析显示，参与者的年度出血率平均降低52%，其他功能指标也有所改善，其中92%的参与者达到了在首次治疗后的3年内都没有再使用常规的预防治疗。这个结果无疑为患有A型血友病的患者及家人带来了新的希望。
罕见疾病虽看似影响的只是个人和其家庭，但实际上反映出的是整个社会对公平与效率、少数与多数的态度。从人类命运共同体这个角度出发，它可能与我们每一个人都有关联，只要生命在延续，命运就有可能把我们或我们所爱的人带入罕见疾病的黑洞里。正如今年由中国罕见病联盟及多家机构和医院举办的的第十七届国际罕见病日的活动主题“关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上”，完美诠释了关爱和守护罕见疾病患者，就是关爱和守护我们自己。
就像歌里唱的那样：
“请让我来帮助你
就像帮助我自己
请让我去关心你
就像关心我们自己
这世界会变得更美丽”
AESI的记录和报告
蔡超婵撰写，范晓晴 / 鄢晓琦审核
01.AESI的定义
AESI（Adverse Event of Special Interest）
即特别关注的不良事件
AESI目前普遍采用的是CIOMS VI工作组报告《Management of Safety Information from Clinical Trials》中的定义：
AESI（严重的或非严重的）是一类对申办者的产品或研究项目特有的在科学和医学上关注的事件，且应采取持续性监测，同时应在研究者和申办者之间建立快速沟通机制。
这类事件通常需要进一步研究以便描述其特征并进行理解，考虑到事件的性质，还应确保试验申办者同其他各方（如监管机构）进行快速沟通。
注：AESI是申办者可能希望密切监测的特定产品或产品类别的值得关注的事件。它可能是严重的或非严重的（如脱发、味觉丧失、阳萎），可能包括在易感个体中可能更严重的医疗状况的潜在先兆或前驱事件。应在方案或方案修订中描述此类事件，并说明研究者应该如何以及何时向申办者报告。
02.AESI的记录和报告
从AESI的定义不难看出，此类事件可能与某个或某一类产品的特性（如药物结构或靶点特有的效应）相关，对于产品的研发或改进有重要意义；也可能一旦发生后果严重，给受试者的生活质量或生命安全带来严重的或持久的影响。
因此，对于AESI需要密切监测，快速沟通，深入分析理解其特征，不考虑严重性标准，不考虑与产品的相关性，从某种意义来说，AESI应是具有较高优先级的事件。
《ICH E3：临床研究报告的结构与内容》中的“安全性评价”部分建议从三个方面分析安全性相关数据，其中就包含“特别关注事件的叙述声明”；CDE发布的《抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》中，明确要求抗肿瘤创新药的安全性汇总分析报告中呈现特别关注的不良事件。
基于上述目的，AESI相关信息的收集、记录要求及时、准确、详尽，且需要各方充分沟通，但目前没有法规明确要求AESI应该以何种途径报告，因此有时会造成实际操作的困难，此处提供一些建议供参考。
制定研究方案时，应基于产品的作用机制、临床前研究、已有的临床安全数据、同类产品的安全特性、目标适应症等评估是否需要设定AESI。如确有需要，方案中的相关描述应尽可能全面，包括AESI的定义、清单（可具体到术语、严重程度分级或其他限定标准）、需要收集的信息、记录方式和报告途径、处理措施、统计分析方法等。在研究进行过程中，随着对产品安全性认知的更新，可以在必要时调整AESI清单。
合理设定AESI
为满足详尽记录和快速沟通的需要，通常建议参照SAE的相关流程和时限收集和报告AESI，即研究者在获知AESI发生后的24小时内填写报告表并报告申办者。报告表可以使用SAE报告表，也可以是针对AESI设计的专用表单。在报告录入，质控、医学审评、一致性核查等过程中，可以完成对相关数据的整理、核对、修正和补充，并记录相关各方的审评意见和沟通过程。如选择在EDC中记录和收集信息，则应尽可能完善CRF的设计，以确保收集到统计分析所需要的所有信息。
24小时内反馈
总之，需要结合产品和项目具体情况分析，明确关注AESI的最终目的，并尽可能完善研究方案中的相关描述，以便在实际操作中统一标准，收集到满足安全性分析需求的数据。
KRAS G12D突变靶向治疗研究进展
蔡超婵撰写，范晓晴 / 鄢晓琦审核
RAS作为第一个被确定的人类原癌基因，是肿瘤中突变最为广泛的癌基因，在近30%的人类肿瘤中出现。RAS家族包括KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）、HRAS（Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog）和NRAS（Neuroblastoma RAS virus oncogene homolog）3种亚型，编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B这4个蛋白。KRAS基因突变约占RAS基因家族突变的85%，并比RAS家族其他基因突变更易导致肿瘤的发生。
KRAS作为分子开关，通过在鸟苷三磷酸（GTP，guanosine triphosphate）结合的活性状态和鸟苷二磷酸（GDP，guanosine diphosphate）结合的非活性状态之间过渡，传输来自膜结合受体的信号以调节细胞过程。KRAS突变位置主要是4个热点密码子（12、13、61和146）。密码子12是所有4个热点密码子中突变频率最高的，其中G12D突变最常见，其次是G12V、G12C等。
KRAS突变和/或KRAS野生型扩增在胰腺癌（美国发生率约90%，中国约87%）、结直肠癌（美国发生率约45%，中国约49%）和非小细胞肺癌（腺癌亚型中，美国发生率约35%，中国约13%）中十分常见。KRAS基因突变分布也因肿瘤类型而异，如图2所示。在美国，G12C在13.6%的肺腺癌中突变，而G12D和G12V是结直肠癌和胰腺癌中最常见的两种突变。
图1 不同KRAS密码子突变的分布
KRAS被称为“死亡之星（Death Star）”蛋白，自1982年首次发现KRAS以来，它一直被认为是“无药可靶向的（undruggable）”。主要有以下几点原因：① RAS与GTP有皮摩尔级亲和力，而胞内GTP浓度达0.5 mmol·L-1，故竞争性抑制剂开发难度大；② KRAS蛋白表面平滑，空间结构近乎球形，缺乏小分子结合口袋；③ RAS各个亚型的D-domain高度类似，靶向选择性差。KRAS蛋白开关口袋II（switch pocket II）的发现以及凭借KRAS G12C突变新引入的半胱氨酸易形成共价键的特性，设计出了能够不可逆地靶向结合KRAS 12号密码子上半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂，KRAS G12C靶向抑制剂得以实现药物上市，证明了KRAS突变并非“不可成药”。
目前全球靶向KRAS G12D的抑制剂研发最高阶段为临床II期，国内恒瑞医药的HRS-4642已进入临床I期。针对该靶点的药物类型，包括小分子化药、PROTACs、TCR细胞疗法和siRNA等，适应症为KRAS G12D突变实体瘤，主要队列包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌等。
图3 全球KRAS G12D抑制剂最高研发状态分布
表1 已开展临床研究的KRAS G12D抑制剂研发情况
图2 美国各类KRAS突变每年新发例数及相应瘤种占比预估
而针对KRAS G12D突变至今仍无靶向药物上市。KRAS G12C突变已被临床证明受小分子共价抑制剂的直接抑制，这些抑制剂将蛋白质捕获在非活性GDP结合状态，然而KRAS G12D的GTP水解速率比KRAS G12C低2~3倍，从而导致更多的组成型激活。因此，尽管在GDP状态下存在类似的结合口袋，但针对非活性状态的药理学不太可能获得针对G12C的类似结果。此外，KRAS G12D突变是第12位密码子的甘氨酸（G）被末端为羧酸的天冬氨酸（D）取代，而此突变亚型缺乏开关口袋II附近的氨基酸残基进行共价结合，无法用选择性共价结合的策略，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药物效力的选择性抑制剂。
siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物基质，含有针对KRAS G12D的siRNA。已在2011年进行了I期试验，后在2018年登记了II期临床研究，以探索siG12D-LODER联合化疗药物（吉西他滨+白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX或改良的FOLFIRINOX）治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。2020年ASCO年会公布该试验已入组了4例受试者，但后续未公布更多该试验结果。
siG12D-LODER
MRTX-1133是Mirati Therapeutics公司研发的一种强效的、选择性的、非共价KRAS G12D抑制剂，在非临床研究中其对KRAS G12D的选择性是KRAS野生型的1000倍以上，半衰期大于24小时，没有潜在的hERG抑制作用，安全性相对良好，在3mg/kg水平就可以有效抑制G12D突变型移植瘤的生长。MRTX-1133在ClinicalTrials.gov已登记了一项I/II期临床研究。
MRTX-1133
恒瑞医药研发的HRS-4642目前也已开展了I期研究，并在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果。在已入组的18例受试者中，1例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。对于达到DCR的患者，中位治疗持续时间为2.4个月，50%左右的患者仍在接受治疗。
HRS-4642
总结：
KRAS G12D在多种恶性肿瘤中均有发现，但至今仍未有一款有效的抑制剂成功上市。针对KRAS G12D突变的靶向治疗药物研发已成为备受关注的方向之一。KRAS G12D是占比最高的KRAS突变，也是在胰腺癌和结肠癌中占比最高的KRAS突变亚型，而胰腺癌又俗称“癌中之王”，本身治疗手段有限。开发KRAS G12D抑制剂的临床需求迫在眉睫。针对KRAS G12D的靶向疗法还处于相对早期的研究阶段。希望该靶向治疗疗法也能早日取得突破和进展，为更多患者带来新的治疗选择。
随着临床试验I-III期的稳步前行，新药申请（New Drug Application，NDA）将会成为商业化前奏中的关键一步，其中临床试验数据是申办方向监管机构递交的重要资料之一，对于监管机构和申办方来说都是宝贵的资源。临床数据的审批是一个复杂且又耗时的过程，任何数据的缺失或错误都可能导致监管机构对药物的安全性和有效性评估产生偏差，进而影响到新药的上市。因此，规范地收集、整理、分析和呈现临床试验数据对于提高药物临床研发的效率和质量、缩短审评时间具有重要的作用。
申办方需严格遵循相关的数据递交指导原则和标准，确保数据的准确性、完整性和可追溯性，为审评员提供清晰、精准的导航，提高审评的效率，助力药物更快走向市场。临床试验数据相关的申报资料通常包括数据库及其相应的数据说明文件、数据审阅说明、程序代码和注释病例报告表（annotated Case Report Form, aCRF）。
图1 CDISC标准 https://www.cdisc.org/standards
数据递交有章法，新药上市更高效
章飞燕撰写，张子豹审核
对于数据递交资料的准备，鼓励申办方参照国际上通用的临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）的标准（图1），这对于需要在全球范围内开展业务的企业尤为重要。
数据库包含了原始数据库和(统计)分析数据库两大类。原始数据库的格式遵循试验数据标准模型（Study Data Tabulation Model，SDTM），将EDC电子系统采集到的数据和其它外部检测获得的数据通过程序代码整合和转换成SDTM数据格式作为原始数据库（表1），如将血生化、血常规、尿常规、凝血功能等多个病例报告表中采集的实验室检查相关数据全部规整到一个实验室检查数据模型（lb）中，既完整地保留了原始采集到的各个数据点，又在呈现格式上进行了标准化规整，极大地便利审评员进行标准化快速审评。
01.数据库
表1 常用原始数据集及命名
分析数据库的格式遵循分析数据标准模型（Analysis Data Model, ADaM），基于统计分析的实际需求将SDTM原始数据库（表1）通过程序代码进行一系列逻辑规则处理衍生成新的数据库（表2），用于产生和支持临床总结报告（Clinical Study Report，CSR）等文件中的统计分析结果，特别是临床终点的分析，其数据处理逻辑复杂，通过遵循一定的标准格式，审评员将能快速的进行安全性和有效性的评估。
表2 常见分析数据集及命名
递交的原始数据库和分析数据库必须有相应的数据说明文件，是用来描述递交数据的文件，也是监管机构审评时准确理解递交数据内容最重要的文件之一，通常参照CDISC标准中的Define-XML模版，生成SDTM define.xml和ADaM define.xml两套文件。
02.数据说明文件
数据审阅说明（Reviewer Guide，RG）是对数据说明文件的进一步注解，包括临床试验数据审阅说明（Clinical Study Data Reviewer’s Guide，cSDRG）和分析数据审阅说明（Analysis Data Reviewer’s Guide，ADRG）两份文件，为审评员提供更深入的洞察，帮助审评人员更准确、高效的理解与使用所递交的数据库、相关术语、程序代码及数据说明文件信息等。
03.数据审阅文件
注释病例报告表是在空白病例报告表（Case Report Form，CRF）的基础上，对采集的受试者数据（电子化的或者纸质的）信息单元（即字段信息）与递交原始数据集中对应的各个数据点之间转换关系的具体描述。
04.注释病例报告表
数据规整和统计分析过程中需要通过程序代码实现数据的标准化和产生最终的统计分析结果。申办方需要递交的程序代码包括但不限于：分析数据集中衍生变量的衍生过程，疗效指标分析结果的生成过程等。
国内外监管机构对临床试验数据的递交均有严格而明确的要求，尤其以美国和日本为代表（表3）。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定自2016年12月17日之后开始的临床研究，其递交数据必须符合CDISC标准，而日本药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）也同样规定自2020年3月31日之后开始的临床研究数据递交必须符合CDISC标准。中国在2020年7月发布的《药物临床试验数据递交指导原则》中鼓励申办方参照CDISC标准准备数据递交相关材料。欧盟同样在2021年12月发布的《欧洲药品监管网络数据标准化战略》中提到了CDISC标准已经在试点中。CDISC标准已经深植于各国的递交要求中，成为全球医药领域的一面旗帜，引领着数据递交的规范化、标准化和国际化进程。
05.程序代码
表3 国内外CDISC标准数据递交执行现状
随着临床试验全球化步伐的日益加快，外文数据库的递交问题始终是我们面临的挑战之一。中国在2020年7月发布的《药物临床试验数据递交指导原则》中规定了临床试验数据相关申报资料中至少以下内容应由外文翻译为中文：
- 递交数据库中数据集标签和变量标签
- 临床试验报告（CSR）等文件中出现的不良事件名称、合并用药名称、病史名称
- 数据说明文件中各数据集、各变量的描述/标签和说明及衍生过程，涉及疗效指标的取值或编码列表
- 注释病例报告表中为了收集数据所设计的问题描述以及涉及疗效指标问题的取值或编码
- 数据审阅说明
以上是新药上市申请数据递交中需要准备的相关材料及特别关注点。有临来雅，作为CDISC企业会员，始终致力于推动临床研究数据的规范化、高效化和国际化，我们将高效率地为您提供基于CDISC标准的电子数据递交材料（e-submission data package），如同为申办方绘制一幅详尽的审评地图，助力药物更快通过审评，加速上市步伐。我们将为您提供最优质的服务和最贴心的解决方案。选择有临来雅，就是选择了一个值得信赖的伙伴。
RECIST1.1的应用相关注意事项
南晓敏撰写，秦维伟审核
RECIST1.1是衡量肿瘤对治疗反应的标准方法，它提供了客观标准来确定肿瘤是消失、缩小、保持不变还是变大，在疗效评估中分别称为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。本文我们将介绍在使用RECIST1.1时要遵循的几个原则。
基线选择“靶病灶”
最好选择边界清楚、易于测量的大病灶进行测量，每个器官最多两个，整个研究最多五个靶病灶。
01.基线期
淋巴结病灶
最大短轴直径超过15mm，可作为靶病灶；短径<10mm为正常，短径为10-15mm的淋巴结为病理性淋巴结，但并不适合选做靶病灶，可以记录为非靶病灶。
可选作非靶病灶的其他情况
不可测量的病变，如软脑膜疾病、腹水、积液、炎症性乳腺疾病和皮肤或肺部淋巴管受累。病灶位于已进行局部区域治疗的区域（如接受过介入治疗或放疗后的病灶）。具有其他随访标准的肿瘤，如Glives治疗期间的淋巴瘤或GIST肿瘤，HCC，恶性脑肿瘤等。不含软组织成分的骨病灶。
测量边界包含强化边缘
强化边缘通常代表活的肿瘤组织，当病灶具有强化边缘时，测量时应将其包含在最长直径中。
一名71岁男性，腹部增强CT检查显示食管神经内分泌肿瘤的肝转移，动脉期（左）更清楚地显示出环形强化边缘，测量时应将其包含在最长径的测量值中。
间皮瘤的测量
依靠测量最长直径来评估肿瘤疗效有个特殊情况，就是恶性胸膜间皮瘤，由于该肿瘤一般呈非球形生长，这导致对其进行长轴测量来随访病变变得非常困难，因此，我们一般不测病变的最长径，而是测量垂直于胸壁的肿瘤厚度，研究证实该测量值与肿瘤疗效有很好的相关性，通常推荐在三个不同层面的两个位置测量垂直于胸壁或纵隔的肿瘤厚度。
一名69岁男性恶性胸膜间皮瘤患者的增强CT图像，根据RECIST1.1测量恶性胸膜间皮瘤，在三个不同层面的两个位置测量垂直于胸壁或纵隔的肿瘤厚度，并且最好在上胸部层面进行测量。
不可测量的病变
癌性淋巴管炎（左）和腹水（右）均属于不可测量病变，一般记录为非靶病灶，并在后续访视中判断是否存在或消失。
骨转移
在整个访视期间，骨转移的外观一般会发生改变，但大小通常保持不变，因此骨转移通常被认为是不可测量的病变。根据RECIST1.1，只有具有可识别的软组织成分的溶骨性病灶或混合性溶骨性病灶才能被视为是可测量病变。
有些最大的病灶不是可重复测量性最好的病灶
一名80岁男性患者CT图像（左），非小细胞肺癌并成骨性骨转移，这种病变属于不不可测量病变。另一名69岁女性患者CT图像（右），右髂骨发生溶骨性转移，这种病灶属于可测量病灶，可以选作靶病灶。
一名61岁的男性，患有胃癌并淋巴结转移，腹部CT图像显示胃壁可见一个比较大的分叶状肿瘤，在后续检查中，肿瘤位置、形态会随呼吸及胃蠕动发生改变，可重复测量性较差，因此，这种移动性肿瘤不适合选作靶病灶，但可以作为非靶病灶来评估。
计算最长直径的总和
上一张图像同一患者，在CT图像的其他层面，可以看到肿大的淋巴结，这更适合选做靶病灶（黄箭）。
计算最长直径的总和
一名28岁男性，患有阑尾神经内分泌癌伴肝、淋巴结和腹膜转移，选取的5个靶病灶及其测量长径值。
记录非靶病灶组
非靶病灶是指不符合靶病灶标准的肿瘤相关的其他所有病灶，如胸腔积液、腹水和粟粒性肺转移，或因达到最大5个靶病灶数量而多余的可测量病灶。我们无需测量这些病灶，只需在评估中记录它们，然后在后续访视中评估它们是否存在或消失。
一名34岁女性患有卵巢癌粟粒性肺转移，胸部CT肺窗的MIP图像显示肺内多发转移瘤，但病灶都太小不能选作靶病灶，可以记录为一个非靶病灶组来评估。
后续访视应使用与基线扫描相同的成像方式，并使用相同的成像参数，如相同的层厚以及强化方式等。
02.后续访视
识别并测量靶病灶
在随访期间不能更改靶病灶或非靶病灶：“一旦成为靶病灶，就永远是靶病灶”；不要更改先前访视的测量值；不要在射频消融或冷冻消融治疗后测量病灶，因为消融后的肿瘤通常是大于原始肿瘤的；不要将“新”硬化性骨病灶视作疾病进展，因为它们可能是在基线时即存在但未检测到的溶骨性病灶，治疗后发生了成骨性改变。
如果在随访期间靶病灶的最长直径的方向发生了变化，也应测量其实际的最长直径（如下图）。
在这种情况下，如果在后续使用相同的测量方向（红箭），则测量值比实际偏小，应该使用下排测量方式（绿箭）。
病灶分裂
如果病灶在基线后的访视中分裂成多个病变，则应计算分裂后所有病变的最长径总和（SLD）。反之亦然，如果病灶融合，则仅测量融合病灶的最长直径。同样情况，淋巴结后续发生分裂或融合，也应如上测量其最长短径。
太小而无法测量
如果靶病灶消失，则测量值记录为0mm；如果病灶太小而无法测量，则默认其长径为5mm（CT检查为5mm层厚时），以避免因测量不准确而导致的疗效误判。
在基线时，右侧肺癌最长直径大于10mm，选作靶病灶，在后续访视病灶长径减小，但边界不清晰，记录测量值时默认为5mm。
空洞性病灶
有些病灶在治疗过程中可能发生空洞，空洞病灶应继续测量其最长直径，如果直径总和与患者疗效反应无法对应，则可以提供不同的评估结果。
一名32岁男性，患有恶性周围神经鞘瘤并肺转移，CT图像显示治疗后发生了空洞，但病灶大小保持不变，评估时可以在报告中做出备注“肿瘤的实际体积已经减少”。
计算SLD
如果在随访期间淋巴结的短轴直径降至15mm以下，仍须测量并计入SLD的计算值中。
淋巴结靶病灶在基线时最长短径为18mm（左），在后续访视时减小到4mm（右），这时候仍须记录其实际测量数值，并将其计入靶病灶总和中，这样即使后续淋巴结再次出现肿大，我们也不会夸大其进展程度，而且即使淋巴结直径之和不为零，也可以达到完全缓解。
非靶病灶的进展
一名61岁男性黑色素瘤患者的CT图像，在基线时，腹股沟淋巴结较小，达不到靶病灶标准，被记录为非靶病灶，后续随访显示淋巴结转移有明确的进展。
一名73岁男性结直肠癌并肝转移患者，后续随访CT显示肝内非靶病灶发生了进展，即使其他病变达到PR或CR，该患者依然属于疾病进展。
新病灶
任何新病灶的出现都意味着疾病进展。
一名81岁女性子宫内膜癌患者，增强C显示基线时肝内没见转移，在治疗期间发生新的肝转移，这意味着该患者疾病发生了进展。
明确新病灶
任何新的病变都意味着疾病的进展，但并非每个新发现的病变都是真正的新病灶。在溶骨性骨转移中，很难确定随访期间检测到的硬化病变是否真的是新病灶。
一名50岁的女性，乳腺癌并骨转移，CT图像显示基线期胸椎存在溶骨性病灶（a图黄箭），化疗后，骨病灶大小没有变化，但发生了成骨改变（b），这代表了良好的疗效反应。基线期腰椎扫描未见转移（c），治疗后腰椎出现了“新”硬化病灶（d图黄箭），这通常是基线CT无法识别的小型溶骨性转移，治疗后发生了成骨反应，让它们变得可见，并不是真正的新病灶。
PET
在评估疾病进展方面，FDG-PET可以作为诊断性CT的补充，特别是在可能出现新病灶的情况下。基线时FDG-PET阴性，随访时FDG-PET阳性，可判定为是基于新病灶的疾病进展。如果在基线时没有FDG-PET检查，则结果取决于当前和以前的CT检查结果。
病灶复发的特殊考虑
在肿瘤随访中，一个病灶消失后再次出现时应该继续测量其最大径，如果上一个访视疾病达到完全缓解（CR），那么可以认为再次出现的病变是疾病进展；如果上一访视评估为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），则应将该病灶的最大径添加到SLD中以计算疗效反应。因为发生这种情况的大多数肿瘤病变并不是真正的消失，而是低于所采用成像方式的检测水平。
一名72岁男性，食管癌并肺转移的CT图像，基线时肺内病灶（黄箭）在中间访视明显减小到无法准确测量，后续又增大，此时应对该病灶进行测量并将测量值计入SLD中进行评估。
[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):248-260.
[2] Individual patient data analysis to assess modifications to the RECIST criteria. Bogaerts J, Ford R, Sargent D, et al. Eur J Cancer 2009; 45:248–260.
[3] Fokko Smits, Martijn Dirksen, Ivo Schoots, RECIST 1.1 - and more Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Radiology Department of the Erasmus MC in Rotterdam and the Isala hospital in Zwolle, the Netherlands.
参考文献：
脑转移瘤的IRC评估
葛本艺撰写，秦维伟审核
脑转移瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，约占所有癌症患者的10%-30%。由于全身性疾病控制的改善、影像学检查的改进以及肿瘤患者生存期的延长，脑转移瘤发生率正在逐步增高。而在既往的研究中，脑转移患者却常常被排除在大多数临床试验之外。为探索药物的中枢神经系统活性，同时保证在临床试验中提供标准化的评估准则，神经肿瘤-脑转移反应评估(RANO-BM)小组提出了针对脑转移的评估标准：RANO-BM。
磁共振（MRI）增强成像是RANO-BM常用且可靠的疾病监测和反应评估方法。脑转移的诊断通常是基于钆增强MRI。2019年FDA、临床科学家、制药和生物技术公司、临床试验合作小组和患者倡导团体制定了在多中心环境中实施的图像采集与MRI协议的标准化方案——
a、推荐使用薄层的T1WI 成像，最好是容积成像，增强前后需使用相同的T1WI成像方式；
b、建议使用IR-GRE序列或者TSE序列进行影像采集。
01.脑转移瘤评估时影像采集需注意的问题
病灶负荷分类
- 可测量病灶：T1WI增强影像上，边界清晰的强化灶， 最长径大于等于10mm。（最好层厚小于等于5mm，连续无间隔） ， 如果层厚加间隔大于5mm, 最小病灶要2倍于层厚加间隔。
- 不可测量病灶：形态不规则，边界不清晰，直径小于10mm，例如脑膜不规则形转移， T2/FLAIR 的异常等。
02.病灶的分类与测量
- 较小的脑转移病灶（最长径＜10.0mm）
- 无法准确测量的脑转移病灶
- 环形强化，但强化未达可测量标准
- 治疗后（例如：手术后、放疗后病灶）不确定是否有残留活性脑转移的病灶
- 大面积脑水肿区域
只选择强化和结节部分
避免囊性坏死和手术腔
可测量病灶
不可测量病灶
03.RECISR1.1 VS RANO-BM
02.病灶的分类与测量
RANO-BM的总体时间点反映准则
除了关注脑转移转移的影像学变化，RANO-BM疗效评估还纳入了皮质类固醇使用情况以及临床体征和症状的变化情况。影像学结果稳定的受试者如果临床症状恶化，会被认为是疾病的进展。如病人的Karnofsky评分从100分或90分减少到70分或更少，或从80分减少至60分甚至更少，再或者从任何基线评分降低到50分或以下，且持续至少7天。如果临床症状稳定，仅单纯的皮质类固醇使用的增加，不应被用作评估进展的唯一决定因素。
不可测量病灶
总体CNS 疗效是由影像学CNS 疗效、皮质类固醇使用情况和临床症状构成的复合评估。
04.RANO-BM疗效评估
案例分享
02.病灶的分类与测量
最后分享一个案例，在本案例中同时使用了RECIST1.1与RANO-BM 对颅内病灶进项疗效评估。
在RECIST1.1 标准下，虽然出现了疑似新病灶，但需要更多的访视对病灶性质明确后才能更新结果为PD，故V2的评估结论仍是PR；
在V2访视中，受试者出现了明显的临床症状恶化，RANO-BM可以根据临床症状的变化直接在V2评估为PD。
临影RANO—BM标准经验分享
- 对于基线靶病灶的要求相对于RECIST1.1的靶病灶也更多，从而使用RANO-BM进行脑转移瘤评估时对于磁共振影像的参数要求会更高。
- 不同于RECIST1.1标准测量病灶整体的大小，RANO-BM标准更关注强化的活性肿瘤部分。
- 评估靶病灶进展时，RANO-BM除了与RECIST1.1同样关注靶病灶测量径线总和的变化之外，还考虑单个病灶的变化情况。
- RANO-BM在评估过程中引入了临床体征以及皮质类固醇的使用情况，增加了评估疗效反应和疾病进展的复杂性。
RANO-BM的解读和理解对于临床试验的设计和结果至关重要。相关脑转移项目开始评估时，申办方、IRC需要与研究中心进行充分沟通，详细说明头颅影像的采集与全身评估的差异，同时阐述脑转移瘤疗效评估方面的异同。在这方面，临影医药拥有丰富的项目经验和雄厚的人员配置，旨在提高治疗脑转移瘤临床试验的质量，并最终改善患者的治疗效果和生活品质。
Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, et al. Response assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group Lancet Oncol 2015; Volume 16, Issue 6, Pe270-E278.
参考文献：
4月17日是第36个“世界血友病日”，今年中国的主题为“认识出血性疾病，积极预防和治疗”。血友病属于出生缺陷的一种，是由于遗传性的基因缺陷而造成血液中缺乏某一种“凝血因子”。表现为出血时间延长，患者可能因一些微小创伤而出现出血过多或反复出血的现象。而当患者出现深部脏器出血或需要手术治疗时，甚至可能会发生出血不止危及生命的情况。
血液中的凝血因子是一系列帮助血液凝固的蛋白质，在出血凝血过程中协同作用，缺一不可。主要有十三种凝血因子，但凡机体内缺乏任何一种，都会导致血液不易凝固。血友病A型是缺少第八凝血因子（FⅧ），B型缺少的是第九凝血因子（FⅨ），更为罕见的是C型，缺少第十一凝血因子。据报道，中国血友病患病率为（2.73-3.09）/10万，其中80～85%为A型，且绝大多数患者为男性。这是因为血友病是X染色体连锁的隐性遗传病，即由位于X染色体上的凝血因子基因突变引起。
基因是DNA编码中的一段，通常隐含重要的生命信息，指导细胞在合适的时间和地点制造出正确的蛋白，而蛋白是维系生命功能的重要物质。目前已知人类有三万五千到四万个基因，有些可能作用于指导细胞分泌各种激素，如生长激素和性激素帮助生命成长；也有些编码表达功能蛋白，如各种消化酶，帮助生命摄取物质等。但若关键基因发生错误，就会导致细胞制造错误蛋白而不能执行应有功能，致使疾病发生。
基因是DNA编码中的一段，通常隐含重要的生命信息，指导细胞在合适的时间和地点制造出正确的蛋白，而蛋白是维系生命功能的重要物质。目前已知人类有三万五千到四万个基因，有些可能作用于指导细胞分泌各种激素，如生长激素和性激素帮助生命成长；也有些编码表达功能蛋白，如各种消化酶，帮助生命摄取物质等。但若关键基因发生错误，就会导致细胞制造错误蛋白而不能执行应有功能，致使疾病发生。
凝血因子作为人体一种功能蛋白，一旦血管破裂出血即被激活，能和血小板黏连以补塞血管上的破洞，产生止血效应。而血友病人自身无法产生足够凝血因子，一般会采用替代疗法帮助止血，即注射相应缺乏的凝血因子制剂，或者直接输入冷冻血浆。在我国，标准的预防性治疗：A型血友病需每周注射2~3次，B型血友病每周则至少1次注射。血友病极大地影响了患者的生活质量，也给家庭带来巨大的经济压力，但是替代疗法也仅仅只是治标，血友病的根治目前只能依靠基因治疗。
基因治疗：从血友病说起
如初撰写
然而，基因治疗是典型的“说比做容易”。理论上，只要通过对突变致病基因进行纠正或置换，将正确基因导入靶细胞内，并表达出需要的功能蛋白或者表达抑制错误蛋白，就能达到治疗疾病的目的。但若想真正实现这个目的却需要众多步骤和考量，主要有：选择正确的目的基因、采用合适的基因导入方法以及目的基因能在靶细胞中产生效应（基因表达）。
靶细胞的选择相对简单。因伦理关系，目前基因治疗的靶细胞主要为体细胞。选择能够表达所需功能蛋白等细胞，基因递送方式可分成为体内（in vivo）基因导入和体外（ex vivo）基因导入两大类。体外导入的基因治疗，如治疗癌症的 CAR-T 治疗（见《第二十期：天价的CAR-T治疗是怎样的“神药”？》）。通过取出患者的T-细胞大量培养，并在实验室中导入特定基因后，再将细胞送回体内。体内导入的基因治疗则是通过特定载体或递送系统将目的基因片段送入细胞内，使目的基因稳定存在于胞质中并于细胞生存期内修复或补充缺陷基因，利用“细胞工厂”表达产物帮助机体恢复功能。这里我们将重点讨论体内导入的基因治疗。
选择特定载体或递送系统将目的基因片段送入细胞内，是基因治疗产品成功的关键。需要根据载体特性、临床适应症、作用机制及给药途径等，进行多方面的综合考量。虽然基因治疗中的载体或递送系统的种类繁多，但现阶段多为病毒和质粒 DNA 。以病毒载体为例：基因治疗常见病毒载体类型包括腺病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺相关病毒载体及痘病毒载体等。根据载体携带的核酸是否整合至靶细胞基因组，可分为整合型和非整合型病毒载体；根据载体的复制特性，可分为非复制型、条件复制型和复制型病毒载体。总之，用作载体的病毒必须去除原有毒性，且需要有免疫原性及致病性等安全性和有效性的保证。另外，载体的作用机制、靶向特性、整合风险、对目的基因的稳定性及表达时效等影响因素，都需要全面衡量。然而，对这些错综复杂的因素的分析抉择只是研发基因治疗产品的挑战之一。
目的基因的设计也是一道相当复杂的难题。在基因治疗中，目的基因是主要发挥治疗或调节作用的基因序列及相关调控元件，常见如功能蛋白的编码序列、靶向结合的核酸转录序列等。目的基因的选择和设计需考虑疾病的发病机制、产品的作用机制、人种间的序列差异，以及基因表达产物的免疫原性、功能活性和安全性等。由天然序列经密码子优化、基因突变、重组、插入、缺失和/或重排等修饰改造而来的目的基因，需有充分改造依据，并通过体外和/或体内研究确认序列设计的合理性。目的基因需有一定的稳定性，再配合上调控元件需有靶向特异性和组织表达特性，无致瘤风险及脱靶风险等安全性要求。而目的基因与递送系统的结合既不能影响递送系统导入功能，也不能影响递送系统的靶向性，更不能出现安全性风险。而这些仅仅是基因治疗产品的设计起点，从设计到生产过程则又是另一番道阻且长。
相较于生理状态处于免疫赦免状态的视网膜，血友病的基因治疗的难点首先来自免疫抑制。利用同样的 rAAV 载体对 B 型血友病进行基因治疗，却因患者本身存在的 AAV 抗体而失败。
科学研究从来都不会放弃，通过对rAAV血清型研究，发现不同血清型的rAAV载体衣壳蛋白有所不同。通过选择免疫应答较低的AAV5为载体；通过截短FⅧ的cDNA使其可以被AAV5所包裹；通过增加糖皮质激素的剂量和疗程，可降低对AAV衣壳产生的延迟免疫排斥反应，并延长FⅨ（或FⅧ）的表达时间，等一系列设计。首个适用于B型血友病的基因治疗产品Hemgenix®已于2022年11月获得批准，首个适用于A型血友病的基因治疗产品Roctavian®也已于2023年6月获得批准，生产企业均称可以一针治愈，免除患者输注凝血因子或输血需要。
表现为基因治疗产品输注后，AAV 病毒衣壳会引起迟发型的细胞免疫应答，进而导致转导细胞被免疫系统破坏，不能表达需要的凝血因子。而目的基因的大小又是另一个问题。一般rAAV可携带4.5 kb左右的DNA序列，而FⅧ基因cDNA全长为 9 kb，加上启动子等表达调控元件后，超过了AAV 的载荷极限，包装效率非常低，也影响了A型血友病的基因治疗效果。
虽然临床试验数据表明基因治疗给血友病患者带来极大益处，但其高昂的价格却令人望而生畏。一剂Hemgenix报价350万美元，Roctavian的售价为290万美元。虽然目前治愈遗传缺陷性疾病的出路尚在基因治疗，但真正实现基因治疗的可及性则需要脱下昂贵的外衣。
除了高昂的价格，基因治疗技术也存在较大改进空间。随着对病毒载体安全性和有效性的提升，以及CRISPR-Cas 9基因编辑技术的进步，科学家们正致力将基因治疗推向更高效率、更具特异性和安全性的目标努力。尽管起初基因治疗仅被用于遗传性疾病领域，而现在正被广泛扩展至肿瘤、感染性、心血管和自身免疫性等多种疾病的治疗。基因治疗未来可期！
1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组。血友病治疗中国指南（2020年版）
2. Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A [J]. N Engl J Med, 2017, 377(26): 2519-2530.
3. 李晓兰，张健萍，张磊，等。血友病A基因治疗的研究进展[J]中华血液学杂志2015, 36(7):620-625.
4. 陈曦，陈亮，李大力。基因治疗在临床应用中的研究进展[J]生物工程学报2019，35(12): 2295−2307.
5. 体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2022年5月https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c0ec5e347ba84df67bf75e15f6ad3f3f
参考文献：
20世60年代，基因治疗的概念由1958年诺贝尔奖获得者乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）首次提出，直到1972 年基因疗法才被正式认可。历经近半个世纪的艰辛尝试与无数次基因治疗临床试验的成败起伏，终于迎来了基因治疗时代。2017年12月，Luxturna成为首个获批的体内基因治疗药物，用于治疗一种特定基因缺陷导致的先天性失明症。它利用重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）作为载体，结合工作拷贝的RPE65基因（目的基因），通过直接注射入患者视网膜，使视网膜细胞（靶细胞）中产生正常的RPE65酶。如果患者还拥有足够存活数量的视网膜细胞，RPE65基因就可以表达出足以使患者恢复或改善视力功能蛋白。
细胞和基因治疗-监管体系概述
李婧撰写，韩海雄审核
细胞和基因疗法（cellular and gene therapy, CGT），引领生物制药的新一轮浪潮。随着技术进步和产业发展，各国监管体系和评价方法不断完善。了解不同的监管要求、评价体系、技术标准、转化难点，总结经验和教训，有助于推演预期效果，降低潜在风险，提高研发效率。
本文侧重于介绍以上市为目的，按照药品进行监管的CGT法规现状。
各国对细胞治疗和基因治疗产品的概念定义侧重点各有不同。可以从作用原理、来源、人工操作方法、临床适用范围等方面进行界定。
各监管机构陆续推出支持鼓励政策，优化沟通交流内容/方式、加快上市注册程序等，旨在加速未满足临床需求的药物开发。如我国不断优化各类沟通交流指导原则及资料要求，逐步调整加快上市注册程序纳入标准；FDA成立治疗性产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP），旨在加快CGT领域的监管审评；FDA的INTERACT meeting（INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs, INTERACT）及EMA的ITF briefing meeting（Innovation Task Force, ITF创新事物小组），鼓励申请人和监管机构进行早期对话。针对CGT产品，FDA的再生医学先进疗法认定（RMAT designation）及EMA的先进疗法分类（ATMP classification），均鼓励与监管进行更早期更频繁的沟通交流；EMA的PRIME，入围的候选药物临床研究程度更低而创新性更高，对ATMP相对友好。
目前，我国对细胞和基因治疗按照医疗技术和药品注册进行“类双轨制”监管。
细胞和基因治疗最初于1993年进入我国监管机构的视野，经历1993年至2015年监管较为宽松的自由发展阶段，2016年受挫严格调整阶段，及2017年至今的全面有序规范发展阶段。2017年CDE发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，各部委和地方政府出台相关文件来规范和引导产业发展，标志着我国CGT走上正规发展的道路。2019 年，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，两批重点研究项目陆续纳入了“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”及“干细胞和基因治疗产品评价体系及方法研究”，以适应需求。目前，各细分领域的指导原则基本成型。
FDA、EMA对CGT监管指南从早期的通用要求，逐渐细分到针对特定疾病或特类产品。不同细胞或基因治疗产品的差异很大，随着技术发展及共识提高，CGT产品的法规将会针对不同种类逐渐细化和明晰。
未来展望和挑战
基于CGT产品复杂性及多样性，监管新工具、新标准、新方法将会不断转化。期待我国更丰富的多学科专家咨询委员会，及更早期的监管介入。
关注不断凝聚、积累更新的监管共识、审评实践、行业共识及问答，如CDE细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与解答，FDA CBER OTP Town hall等，有助于我们从业者提高认知。
CGT产品的技术特异性，可能会给患者带来潜在安全性风险。要求从业人员持严谨态度，提前识别并严控各类风险。如生产用原材料的合规评价和风险评估、外源因子安全性评估、生物学活性的研究与方法开发、技术转移及各类变更评估、上市后安全性监测等。
在确保安全及现有科学认知的基础上，各监管机构显示出一定的审评和监管策略的灵活性。基于产品及适应症的加速审批潜力，与监管进行早期及关键节点的高效沟通交流尤为重要。
https://www.nmpa.gov.cn/index.html
https://www.cde.org.cn/
https://www.fda.gov/
https://www.ema.europa.eu/en/homepage
https://commission.europa.eu/index_en
参考文献：
早期实体瘤试验疗效评估
统计分析方法应用与实现
王素丽撰写，章飞燕、张子豹审核
抗肿瘤药物临床试验多年来一直是重点领域。由于该领域的数据特征，相应统计分析方法的应用、统计分析软件实现（如SAS和R），以及前期数据集的准备（如SDTM和ADaM）都是行业关注热点。本系列文章尝试从实际工作出发，从数据集准备开始，然后逐个环节及评估指标介绍，一直到统计分析方法描述和最终统计图表生成。本文为该系列首篇，侧重于实体瘤疗效评估统计分析方法，尤其在早期临床试验中的应用。
01
早期实体瘤临床试验常见肿瘤相关的原始数据（raw data）集包括靶病灶、非靶病灶、新病灶和肿瘤总体评估数据集，经过数据整合及逻辑处理最终生成疗效分析图表前的分析数据集。数据整合流程如下：
《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》中提到“鼓励申办方参照临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）标准递交临床试验数据及相关的申报资料”。从合规性和数据处理高效的双重角度出发，依据CDISC数据标准来处理肿瘤相关数据无疑是明智之举。下面，我们将从SDTM（Study Data Tabulation Model，研究数据列表模型)和ADaM（Analysis Data Model，分析数据模型）两个核心标准出发，简要阐述这一数据处理流程。
肿瘤试验数据流程和分析数据集准备
1.1肿瘤试验原始数据SDTM标准格式
肿瘤/病灶标识（TU）：单一的肿瘤 ID；肿瘤的解剖学位置；标识肿瘤的方法；独立标识肿瘤的角色；以及时间信息。
肿瘤/病灶测量（TR）：单一的肿瘤 ID；测试和结果；肿瘤评估者的角色；以及时间信息。
图1：靶病灶页
图2：非靶病灶页
图3：新病灶页
疾病效应/状态评估（RS）：TR数据决定的反应评估。
图4：肿瘤总体评估页
1.2肿瘤试验常见分析数据集ADaM标准格式
肿瘤/病灶测量分析数据集（ADTR）：涉及SDTM数据集中的TU和TR以及受试者水平分析数据集（ADSL），经由同一受试者相同的TULNKID、TRLNKID进行合并，根据分析需要衍生变量，如基线（ABLFL）、相对基线变化（CHG）、相对基线变化百分比（PCHG）等。
疾病效应/状态评估分析数据集（ADRS）：涉及SDTM数据集中的RS以及分析数据集ADSL和ADTR，依据RECIST 1.1评估标准，衍生最佳疗效评估（BOR）（每个受试者一条记录），未经确认BOR、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），经确认BOR、ORR、DCR。
时间事件分析数据集（ADTTE）：涉及分析数据集ADRS和ADSL；根据各个终点指标的删失规则，进行删失数据的处理；常用1表示删失，0表示事件；分析值（AVAL）=ADT-STARTDT+1（天）；EVNTDESC来源于统计分析计划（SAP）中的各类删失情形描述。
02
最佳疗效评估（BOR）
考虑各种需要确认的要求后，从研究治疗开始至试验结束的最佳疗效记录。患者的最佳疗效评估主要依赖靶病灶和非靶病灶的结果以及新病灶的出现情况。此外，还依赖于试验性质、方案要求及结果衡量标准。具体来说，在以肿瘤缓解为主要终点的非随机试验中，部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的疗效确认是必须的，以确认哪个是最佳整体疗效评估。
- 指标BOR的计算基于分析数据集ADRS，BOR的产生依据RECIST 1.1标准
- 疗效评估按最佳程度排序为：完全缓解（CR）>部分缓解（PR）>疾病稳定（SD）>疾病进展（PD）>不可评价（NE）
- 分析天数（ADY）=每个访视疗效结果对应的影像学检查日期（ADT）-首次给药日期（TRTSDT）+1（天）
- 当BOR为SD时，SD持续最短时间≥4周（或方案中规定的时间间隔），即ADY≥28，否则BOR为NE。CR、PR的受试者需4周后进行疗效确认，即要看随后时间点的疗效结果（详细判断规则详见图5）。
疗效指标定义及衍生过程
图 5：BOR判断规则
客观缓解率(Objective response rate, ORR)
是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例（主要针对实体肿瘤而言），根据肿瘤缩小程度分为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。
指标ORR的计算基于分析数据集ADRS，变量X1表示BOR为CR和PR的受试者例数，Y1表示纳入对应分析集的例数（如疗效可评估分析集），ORR=X1/Y1*100%。
疾病控制率(Disease control rate, DCR)
指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤 RECIST 1.1 版），肿瘤经治疗后获得缓解（CR+PR）和疾病稳定（SD）并能维持最低时限要求的患者比例。
指标DCR的计算基于分析数据集ADRS，变量X2表示BOR为CR、PR和SD的受试者例数，Y2表示纳入对应分析集的例数（如疗效可评估分析集），DCR=X2/Y2*100%。
对于时间-事件指标
涉及生存时间、完全数据以及删失数据。
- 生存时间：指从规定的观察起点到某一特定终点事件出现经历的时间长度。其三要素，观察起点、终点事件和时间的度量单位。
- 完全数据：在规定的观察期内，对某些观察对象如观察到终点事件发生，从起点到终点事件发生所经历的时间，成为生存时间的完全数据。完全数据提供的是准确的生存时间。
- 删失数据：随访期间并非所有患者都会出现研究者所关心的结局。对某些观察对象由于某种原因未能观察到终点事件的发生，并不知道确切的生存时间，成为生存时间的删失数据。
图6：常见时间-事件疗效指标的删失规则
总生存期
总生存期(Overall survival, OS)
指从首次给药至因任何原因引起死亡的时间。
指标衍生方法：OS的计算基于分析数据集ADTTE，ADT表示死亡日期或删失日期，STARTDT表示首次给药日期，OS= ADT- STARTDT+1（天）。
无进展生存期(Progression freesurvival , PFS)
从首次给药至首次出现疾病进展或死亡的时间。
指标衍生方法：PFS的计算基于分析数据集ADTTE，ADT表示疾病进展或死亡日期或删失日期，STARTDT表示首次给药日期，PFS=ADT-STARTDT+1（天）。
缓解持续时间（DoR）
定义为肿瘤第一次评估为 CR 或 PR 开始到第一次评估为 PD或任何原因导致死亡的时间。
指标衍生方法：DoR的计算基于分析数据集ADTTE，ADT表示第一次疾病进展或死亡日期或删失日期，STARTDT表示第一次评估CR或PR对应的影像学检查日期，DoR= ADT- STARTDT+1（天）。
肿瘤进展时间（TTP）
从首次给药至明确的疾病进展之日所经历的时间。不包括死亡。
指标衍生方法：TTP的计算基于分析数据集ADTTE，ADT表示疾病进展或删失日期，STARTDT表示首次给药日期，TTP= ADT- STARTDT+1（天）。
03
统计分析方法常见描述
肿瘤总体评估
- BOR的分析基于xxx分析集。
- 汇总肿瘤总体评估情况，计算ORR和DCR及其95%置信区间。
- 绘制各受试者缓解情况的游泳图
PFS、DoR、TTP和OS
- PFS、DoR、TTP和OS的分析基于xxx分析集。
- 利用Kaplan-Meier方法计算中位生存时间及其95%的置信区间。
- 利用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。
靶病灶直径总和
- 靶病灶直径总和的分析基于xxx分析集。
- 对靶病灶直径总和相对基线的最大改变基于总体最佳疗效绘制相应的瀑布图。
- 对靶病灶直径总和相对基线变化绘制相应的蜘蛛图。
04
统计分析常见图表模板
图7：肿瘤最佳总体疗效评价总结模板
图8：缓解持续时间总结模板
图9：缓解持续时间生存曲线图模板
图10：游泳图模板
图11：瀑布图模板
图12：蜘蛛图模板
05
SAS程序实现代码
1）临床试验中常使用二项分布精确概率法（Exact (Clopper-Pearson) Confidence Limits）计算率的置信区间。
- 基于分析数据集ADRS进行分析，求得DCR与ORR取值为“是”和“否”的例数，用变量COUNT表示。
- EVENT=“1”表示ORR/DCR取值为“是”的情况，EVENT=“0”表示ORR/DCR取值为“否”的情况。
- 使用EVENT产生单向表，missing的作用是将缺失值视为非缺失值。Level=“1”指定检验的变量级别。
- 由于存在某一剂量组所有受试者DCR取值均为“否”的情况，若不在weight中加zeros，会出现ERRO：“BINOMIAL LEVEL=“1”没有找到（针对变量 event）。”， table中指定单个变量，因为一些观察值的权重为0，可以在WEIGHT语句中指定ZEROS选项，以便在分析中包括这些观察值。
2）对时间-事件类型指标使用Kaplan-Meier法，该方法由Kaplan和Meier于1958年提出，又名乘积极限法。乘积的含义：生存率=生存概率的乘积；极限的含义：标准寿命表法中的时间区间长度趋近于0。
- 基于分析数据集ADTTE进行分析。
- ARM表示剂量组或各分析队列。
- method=KM指定方法为Kaplan-Meier，与method=pl是一样的，也是默认方法。
- alphaqt指定四分位数的置信水平。
- time中AVAL表示生存时间，CNSR表示删失情况，1表示删失数据。
- strata指定分组变量ARM。
3）生存曲线图程序实例
- 基于分析数据集ADTTE进行分析
- ARM表示剂量组或各分析队列，作为分层因素
- plots=s等同于plots = survival
4）对于瀑布图、游泳图和蜘蛛图每个公司都有自己的template或宏程序，这里不再放置。
注：有时出现中位PFS置信区间不存在，是因为事件数太少，删失数大于事件数。这时从生存曲线图中会看到不同分析队列生存时间对应的概率都大于0.5，中位生存时间不存在，同时也无法计算置信区间。
[1] 国家药品监督管理局，《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》 ，2020年7月
[2] https://www.cdisc.org/standards/foundational/sdtmig,SDTMIG v3.3, 20 November 2018
[3] 国家药品监督管理局, 《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》 2012年5月
[4] 国家药品监督管理局，《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》, 2012年5月
[5] 国家药品监督管理局, 《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》, 2020年12月
参考文献：
员工风采
Colleague style
新人专访：
小临：初识有临，你感触最深的是？有临初印象
吴浩：有临对员工的福利待遇很好，尤其是在给员工办饭卡这件事上很少有公司可以做到，以小窥大，有临是真切地在关心每一位员工。
马小雨：感触最深的是大家积极主动的互助精神，不管各自所属职能，只要提出支持需求，就会有人来帮助你。
商务经理——吴浩
临床研究专员 II——马小雨
临床研究专员 II——王莹
临床研究专员 II——佟铂
吴浩
佟铂
马小雨
王莹
王莹：感触最深的是在有临工作期间，有机会负责入组量很大，比较有挑战的项目，得到了CRM的帮助和情绪鼓舞。期间提升了工作能力，强化了工作思维，同时进一步磨炼了抗压能力。有临是一个团结互助的大家庭，同事之间相处很愉快，工作起来有干劲！
佟铂：1.效率！有临没有像很多公司那样繁琐的入职流程，入职当天全部办好。且几乎是入职一周内就开始了监查。
2.人情味。CRA作为需与多方合作的一线岗位，难免会和中心或申办方意见相左。但有临并没有完全充当一个卑微的乙方任由甩锅，而是依照SOP和事实保护好自己。
小临：有临给你的工作体验有何不同？
吴浩：有临的工作氛围会更加民主和开放，尊重并注重培养员工的独立自主及效率，会给予较大展示个人能力的舞台。而且，同事热情友善、互帮互助，能让我很快融入这个温暖的大家庭中。
马小雨：给我带来的不同工作体验是：SOP非常规范，领导的项目安排比较合理。
王莹：入职有临期间，接受了很多培训，提升了自己的专业技能，同时加上负责不同阶段的项目，真正在向“内核强大，情绪稳定”看齐。
佟铂：有临的工作模式很能抓到重点，不会揪着一些细枝末节。基本可以让CRA放开手脚按照自己或者中心更习惯的模式来完成工作。
小临：你是如何快速适应新环境的？
吴浩：除了在公司和同事积极请教及友好相处外，另外从微盘学习了很多业务相关的知识点，对公司情况和业务板块已有较为全面的了解。
马小雨：做好工作计划，先是整月，然后周，最后落实到每一天。
王莹：积极和自己的CRM沟通，和同事们经常交流，有时也会不定时的关注有临企微工作群的动态，帮助自己适应新的工作环境。
佟铂：一部分参照既往同行业经验，同时对于有临特有的SOP或者工作流程的细节也会向其他同事或直线经理请教。
小临：加入有临后的小目标？
吴浩：希望能通过有临这个平台，在BD岗位上扎扎实实地做好工作，用具体化的业绩数字实现自己的价值。
马小雨：做好手头项目，尽量使每个模块都能达到标准（入组、监查、报告、TMF等）。
王莹：踏实做好项目，给公司创造更多的收益，提升自己的监查技能及监查思维，升职加薪。
佟铂：当然都是升职加薪了，哈哈。不过眼下希望最近接手的几个项目都能保质保量落实mileston。
小临：目前最具挑战的是哪方面？你是如何应对的？
吴浩：目前来说，最具挑战的是如何能够快速地达成第一单业绩，为此我会继续扎实地开放新客户，维系老客户，勤跑客户，同时坚持学习业务知识，提升自己的专业度。
马小雨：TMF文件上传，解决措施：加班扫描周末嘎嘎上传（开玩笑的，解决措施就是合理安排监查时间，每次都进行文件扫描，避免工作积压）
王莹：目前对我来说最具挑战的就是完善入组量较大的项目质量。我将继续运用既往经验，积极沟通解决问题，不怕困难，迎难而上！
佟铂：一方面还在适应学习有临的一些系统使用和工作流程，另一方面需要克服自己不适用现在的既往工作习惯。至于如何应对，除了上面说的多多请教前辈，当然还有吾日三省吾身，哈哈。
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