2024《有临说》6月刊

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有临说

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“

都是公司智囊团成员

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司美格鲁肽为何始终

能位居顶流话题

王轶撰写，武亚玲审核

司美格鲁肽是丹麦诺和诺德公司开发的一种长效人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。司美格鲁肽注射液在2017年获得美国批准上市，用于2型糖尿病成人患者的血糖控制，商品名为Ozempic®。司美格鲁肽注射液于2021年4月获批进口中国，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为诺和泰®（Ozempic®）。2021年6月，司美格鲁肽注射液在美国获批体重管理适应症，商品名Wegovy®。此外，2019年司美格鲁肽片获美国批准上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首个获批的口服GLP-1药物，商品名为Rybelsus®。

司美格鲁肽起初凭借强效降糖效果横空出世，又以显著减重作用被捧为神药，眼看同类GLP-1产品欲以后浪拍前浪，还有生物类似药也要纷纷入场夺利，但时至2024年，司美格鲁肽依然是社交媒体和医药行业的话题顶流。

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Academic excellence

近年全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽具体良好的降糖疗效和安全性。该研究共纳入11000余例2型糖尿病（T2DM）患者，其中包括605例中国T2DM患者，主要包括SUSTAIN 1（司美格鲁肽和安慰剂）、SUSTAIN 2（司美格鲁肽和西格列汀）、SUSTAIN 3（司美格鲁肽和艾塞那肽微球）、SUSTAIN 4（司美格鲁肽和甘精胰岛素）、SUSTAIN 5（司美格鲁肽+背景疗法和背景疗法）、SUSTAIN 7（司美格鲁肽和度拉糖肽）、SUSTAIN 8（司美格鲁肽和卡格列净）、SUSTAIN 10（司美格鲁肽和利拉鲁肽）等，均分别证明了司美格鲁肽的降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等多种降糖药物，给患者带来更大获益。

STEP研究主要评估每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg相比安慰剂对肥胖患者的治疗效果。其中，STEP 1研究纳入1961例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重下降高达16.9%，且超过1/3的受试者体重下降超20%，而安慰剂组患者体重仅减轻了2.4%。研究还发现，司美格鲁肽辅助生活方式干预治疗可以通过减少多余的体脂（包括腹部脂肪）、增加瘦体重（骨骼肌）比例，或者增加非脂肪含量来改善身体成分，受试者体重减轻越多，身体成分改善越显著。STEP 2研究纳入1210例肥胖或超重的成人T2DM，STEP 3研究纳入611例肥胖或超重成人，STEP 4研究纳入803例肥胖或超重成人，为期108周的STEP 5研究持续时间最长，以上研究进一步证实了司美格鲁肽治疗肥胖或超重的长期疗效和安全性。

全球已有多款GLP-1药物处于临床Ⅲ期及申报/获批上市阶段，涉及企业包括礼来、信达生物、石药集团、仁会生物等。礼来是诺和诺德的强悍竞争对手，拥有已上市的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide），以及Retatrutide、Orforglipron等多款潜在重磅药物。替尔泊肽于2022年获批治疗糖尿病，商品名为Mounjaro，在体重管理适应症方面，根据此前披露的临床数据，替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽。Retatrutide是一款多受体多肽激动剂，同时作用于GLP-1R、GIPR和GCGR三个受体。与替尔泊肽相比，Retatrutide展现出更为强大的减重效果，48周的研究显示体重降低达到22-24%。Orforglipron是全球进展最快的口服小分子GLP-1受体激动剂，正在进行临床III期研究。国内市场方面，信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是全球首款申报上市的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，也可能成为司美格鲁肽的挑战者。

生物类似药是一类兼具更低研发风险、更高技术门槛、更高利润空间的药物，2015年国家药监局药审中心（CDE）发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》以及后续一系列政策和指导文件为生物类似药的开发扫清了障碍。2024年4月CDE发布《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，提示监管上要为中国司美格鲁肽生物类似药的研发上市打通路径。目前九源基因、华东医药、博唯生物、丽珠集团、石药集团、四环医药、诺泰生物、翰宇药业等多家国内药企也纷纷参与布局司美格鲁肽生物类似药。近日九源基因递交的司美格鲁肽注射液上市申请获得受理，商品名为吉优泰，适应症为用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，成为国内首个申报上市的司美格鲁肽生物类似药，标志着国内司美格鲁肽商业化比拼拉开序幕。

【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing              Design  for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.

【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society:        Series C (Applied Stats), 2015, 64.

【3】国家药品监督局,《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》, 20201231.

参考文献：

强直性脊柱炎MRI评估

撰写：南晓敏   审核：秦维伟

磁共振成像(MRI)是目前公认评估脊柱关节炎患者活动性炎症的首选成像方式。MRI不仅对活动性炎性病变具有诊断价值，而且对于药物治疗活动性炎症的疗效评估也有很高价值。目前常用的评估方式是加拿大脊柱关节炎研究协会 (spondyloarthritis research consortium Canada, SPARCC) 评分标准，该标准包含脊柱和骶髂关节两部分评分，主要评估与活动性炎症相关的骨髓水肿的部位、大小和严重程度。脊柱和骶髂炎性病变评分需基于STIR或T2-FS序列图像，我们更推荐STIR序列，该序列可以抑制正常骨髓的脂肪信号，从而对骨髓水肿进行更精确地判断，与T2-FS序列相比，它在使用大视野图像采集时提供了更高的可靠性，同时采集SE-T1WI序列来辅助查看解剖结构。

脊柱炎性病变评分，采用“椎间隙单元（DVU）”的定义，即通过两个相邻椎体中线之间的区域（虚拟线），包括椎间盘和相邻的椎体终板（见图1）。每个单元被划分为4个象限：前上终板，后上终板，前下终板和后下终板。

骨髓水肿评分需要针对每个象限分别进行，异常水肿信号的定义为：以椎体中心的骨髓信号作为正常参考（椎体中心较少发生脂肪变或炎症），高于中心信号者即为异常水肿，每个椎间隙单元的每一层面最高为4分。

水肿信号强度以一个椎间隙单元为整体来进行评分，以脑脊液的信号作为正常参考，高于脑脊液信号者水肿信号强度即为1分。

水肿信号深度也以一个椎间隙单元为整体来进行评分，如果水肿信号深度（包括均匀和非均匀信号）超过1cm则水肿深度记1分。

每个椎间隙单元满分为18分，即（水肿4分+强度1分+深度1分）*3个层面。

注：BME+：骨髓水肿阳性；Depth+：信号深度阳性；Intensity+：信号强度阳性。

图1

图2

BME伴退变性椎间盘疾病不评分，定义为椎间盘高度下降50%和两个终板信号不均匀，包括椎间盘间隙和突出的椎间盘病变。BME可以从椎体延伸到椎弓根和后外侧结构，只有靠近终板的BME部分被纳入评分，椎弓根和后外侧结构的BME不计分。

骶髂关节SPARCC评分基于骶髂关节斜冠状位STIR序列图像（SE-T1WI图像仅供解剖学参考），从后向前选取连续的6个斜冠状位图像进行评分。每个骶髂关节以关节中点为界划分为4个象限构成活动性炎症量化的基本单元，包括髂上、髂下、骶上和骶下象限（见图6）。每个骶髂关节冠状层面包含两个计分单元，共8个象限。

评估要求对髂骨损伤和骶骨关节面至骶骨孔的所有损伤进行计分，具体内容包括骨髓水肿（BME+）、水肿信号强度（Intensity+）、水肿信号深度（Depth+），但骶髂关节内或关节韧带的异常信号不进行评分（如关节积液、软骨炎不记分）。

每个象限存在骨髓水肿高信号（即BME+）计1分（正常0分），每一单元最高为4分，正常的骨髓信号参考同层面骶骨中心。

每个计分单元的异常信号达到或超过骶前血管的信号则水肿强度加1分。

每个骶髂关节冠状层面最高得分为12分，6个连续层面的最高得分为72分。

图3所示T9/10 DVU的BME评分为3分(T9椎体前下、后下象限+深度)，椎弓根的BME不记分

图4所示为一脊柱侧凸病人，T8/T9 DVU显示BME后上和后下象限，BME延伸至椎弓根和小关节，这个DVU的得分是3 (2个受累象限+深度)，椎弓根的BME不记分

图5所示T9/T10 DVU=1；T9/T10 DVU=4+1（深度）；T9/T10 DVU=4+1（深度）；T12/L1 DVU=1；L4/L5 DVU=1

图6

可见关节垂直高度≥3cm时可以定义为在中点处有4个象限：髂上，髂下，骶上和骶下；可见关节垂直高度＜3cm时，定义为只有骶上象限和髂上象限 (见图7)。关节垂直高度＜1cm时，不再对其进行评分（见图8）。

图7

图8

图9所示白直箭头为非关节水肿不记分，白虚箭头为关节的骨髓水肿计分

[1] Creemers MC, etc. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):127-129.

[2] Maksymowych WP, etc. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada magnetic resonance imaging index for assessment of spinal inflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):502-509.

参考文献：

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区。根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计，局部进展期胃癌的比例高达70.8%。对于ⅢB及ⅢC期的患者，即使进行了根治性手术，5年总生存率仍然难以突破50%。因此，围手术期治疗，包括新辅助治疗和术后辅助治疗，对于提高患者生存率具有重要意义。

胃癌的围术期治疗仍是以化疗作为标准手段。经典的RESOLVE研究探讨了围术期SOX方案和术后CAPOX或SOX辅助治疗方案的差异。该研究结果显示，对于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部进展期胃癌患者，术前进行3周期SOX化疗，术后5个周期SOX方案联合3周期S-1单药方案，相较于单纯术后CAPOX或SOX辅助治疗可显著提升3年DFS率和R0切除率。在胃癌的治疗中，欧美人群多采用FLOT方案，而亚洲人群则倾向于使用SOX或CAPEOX方案。然而，这些方案的病理完全缓解(pCR)率大约只有10%左右。近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中显示出潜力，尤其是在围手术期的应用。

撰写：李晓梅 赵瑜

浅谈胃癌围手术期治疗

免疫治疗通过使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），增强机体对肿瘤的免疫应答。在围手术期，应用免疫抑制剂可以使原位肿瘤变为“自体疫苗”，激活肿瘤特异性T细胞，从而增强对肿瘤的免疫攻击。术前患者免疫系统较为完整，可能使得激活的免疫应答更强；同时，早期患者的肿瘤微环境可能为免疫治疗提供更有利的条件。免疫抑制剂用于胃癌围手术期治疗已经取得一些进展，详见表1。

图1 胃癌围手术期关键试验

表1 胃癌围手术期免疫治疗数据汇总

目前，已经有5项PD-(L)1相关的III期、随机、对照研究开展，分别为ATTRACTION-5、KEYNOTE-585、MATTERHORN、HLX10 GCneo和DRAGON-IV/AHEAD-G208研究。几项研究设计还是有不同之处，研究设计对比详见表2。

MATTERHORN研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：19% vs 7%(P<0.00001)；中位EFS和OS还没有拿到，详见图4。

图3 KEYNOTE-585研究设计及主要结果 

图4 MATTERHORN研究设计及主要结果 

表2 几项关键研究设计对比

ATTRACTION-5研究主要纳入日本、韩国和中国胃癌术后人群，3年DFS率：68.4% vs 65.3%(HR=0.90)；R0切除率：77% vs 76%。不良事件：3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率在Nivolumab组为54.4%，对照组为46.8%；严重TRAEs发生率分别为25.3%和10.7%，导致停药的TRAEs发生率分别为9.2%和3.5%。在PD-L1表达阳性(TPS>1%)的患者中，Nivolumab联合化疗相比安慰剂联合化疗能显著提高3年RFS(HR 0.33; 95%CI 0.14-0.75)，详见图2。

图2 ATTRACTION-5研究设计及主要结果

KEYNOTE-585研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：12.9% vs. 2.0%(P<0.0001)；中位EFS：44.4m vs 25.3m(HR 0.81；p=0.0198＞0.0178)；中位OS：60.7m vs 58.0m(HR=0.90，p=0.174)；亚组分析：PD-L1≥1人群并未观察到可从免疫治疗中明确获益；MSI-H人群可观察到一定获益（但研究人群较少，仅9%），详见图3。

深入分析以往的临床试验结果，包括成功案例和未达预期的研究，以了解哪些因素对疗效有显著影响，后续临床设计可考虑以下几点：

经典化免助力高度缓解，是否可实现生存提升？让我们期待未来几项临床研究，其中MATTERHORN研究采用不同的化疗方案，因此未来仍有获得阳性结果的可能，值得期待；HLX10 Gcneo研究专注中国患者群体，独特的试验设计可能为中国患者提供更为精准的治疗策略，具有较高的研究价值；DRAGON-IV/AHEAD-G208作为首个化免靶的III期设计，其创新性的综合治疗方法结合了化疗、免疫疗法和靶向治疗，旨在为患者提供更为全面和有效的治疗方案。

细胞治疗是一种前沿的生物医学技术，通过利用自体或供体的细胞，修复、替代或增强人体组织和器官功能，通过利用不同类型的细胞，实现对各种疾病的治疗，如白血病、心脏病和神经系统疾病等。细胞治疗按照细胞种类可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗。免疫细胞是人体免疫系统的重要组成部分，主要包括T细胞、NK细胞和B细胞等。目前细胞治疗中相对成熟的就是CAR-T疗法。CAR-T细胞疗法是一种个体化的治疗策略，通过改造患者自身的T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），以识别和攻击肿瘤细胞（如图1所示）。CAR-T细胞疗法作为一种创新型免疫细胞治疗方法，随着CAR-T细胞疗法的不断发展，已经在临床治疗恶性肿瘤方面展示出巨大潜力。

撰写：谢珊珊  审核：韩海雄

CAR-T细胞的临床药理学考量

CAR-T细胞的临床药理学评估包括药代动力学（暴露）、药效学（反应）和免疫原性研究。PK和PD研究为确定药品的安全性和有效性提供了重要信息。免疫原性研究评估对CAR-T细胞的免疫反应造成的潜在风险。CAR-T细胞临床药理学研究对于优化治疗方案、确保药物安全性和预测疗效至关重要。本文旨在探讨CAR-T细胞临床药理学研究的关键考量因素。

图1 CAR-T细胞治疗信息图 （图来源：NIH http://cancer.gov）

01.CAR-T细胞的药代动力学研究

与传统药物相比，CAR-T细胞由于“活体药物”的特性，输注后会在体内扩增并表现出独特的PK(也称为细胞动力学(CKs))，通常包括分布、扩增、收缩和持续四个不同的阶段(图2)。因此，常规药物的药代动力学研究如吸收、分布、代谢和消除（ADME）不能用于CAR-T的药代动力学研究，应按照规定的时间表收集样本，如血液和骨髓样本，以监测CAR-T细胞的体内持久性和增殖。对于系统暴露，应采集足够时间点的血液样本得出CAR-T细胞浓度-时间曲线。FDA推荐以下与CAR-T细胞扩增和持久性相关的PK测量：Cmax（峰浓度）、Tmax（达峰时间）、pAUC（曲线下局部面积）；Clast（最后观察到的浓度）；Clast时间；和t1/2（终末半衰期），其中t1/2应该谨慎解读，因为它们在很大程度上依赖于随访时间。部分暴露（pAUC）可用于暴露与疗效和/或安全性之间的相关性分析。为了评估可能影响CAR-T细胞体内扩增和持久性的因素，应同时考虑患者相关因素和产品相关因素，产品相关因素包括但不限于CAR-T细胞组成和分化状态。

为描述CAR-T细胞在体内的动力学特征，FDA建议PK取样计划包括足够多的时间点，尤其是在扩增阶段，通常在输注后两周左右。可以通过测量转基因和CAR表达水平来监测CAR-T细胞的持久性。为了探索CAR-T细胞暴露与反应之间的关系，FDA建议尽可能对CAR-T细胞进行功能分析（免疫表型）和克隆性分析。

02.CAR-T细胞疗法的药效学研究

CAR-T细胞疗法是通过识别和攻击肿瘤细胞来实现治疗效果。CAR-T细胞疗法可能引发免疫应答和治疗相关的毒性反应。药效动力学研究应重点关注CAR-T细胞疗法对机体免疫系统的影响，以及可能的免疫相关毒性反应。药效动力学研究对于评估CAR-T细胞疗法的治疗效果、确定最佳剂量和治疗方案以及预测疗效的持续时间至关重要。CAR-T细胞药效学评估包括细胞因子、趋化因子、免疫介质、肿瘤标志物（可溶性BCMA的血清水平和骨髓CD138+细胞）等水平变化，同时评价抗肿瘤活性，应答率等指标。

图2. CAR-T治疗的典型CK（浓度-时间）曲线

03.CAR-T细胞疗法的剂量-暴露-反应研究

目前CAR-T细胞疗法的疗效的暴露效应方面，与无应答患者相比，应答患者通常会有较高的扩增水平(Cmax和AUC0-28天)，如在liso-cel治疗2L+LBCL(仅限非移植)，以及ide-cel治疗多发性骨髓瘤中，更高扩增与更长的无进展生存期(PFS)相关。但不同适应症或研究之间也存在一定差异，可能是由于样本量较小。安全性的暴露-反应关系方面，CAR-T细胞活化和后续细胞因子释放导致的细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞疗法主要的安全性事件。此外，神经系统事件(NE) 也是常见的安全性事件，但潜在的机制还未清楚。CAR-T细胞疗法中，对于CRS和NE，已经广泛评估了暴露-反应关系，通常情况下，不同CAR-T疗法中较高的扩增通常与较高的CRS和/或NE等级或发生率相关。细胞治疗的剂量-暴露-反应关系受到多种因素的影响，如受试者自身相关的因素如如受试者的疾病负荷、靶标表达和自身免疫状况，同时也受产品相关因素(如T细胞表型)的影响(图3)。

图3 可能影响细胞动力学和临床生物标志物或疗效和安全性终点的关键产品和患者相关特征的示意图。

04.CAR-T细胞疗法的免疫原性研究

细胞介导的免疫应答和ADA介导的补体激活，都有可能降低CAR-T细胞的扩增和持久性、影响安全性、或中和CAR结构域与肿瘤抗原结合的能力。FDA建议开发方法以检测产品开发过程中针对CAR-T细胞（CAR和共表达转基因，如适用）的体液和细胞免疫反应。可能影响CAR-T细胞免疫原性的患者相关因素和产品相关因素都应被考虑（图3）。需要注意的是，抗药物抗体(ADA)不太可能干扰基于qPCR的CAR-T药代动力学测定，但有可能干扰基于流式细胞术的CK。

CAR-T细胞疗法的临床药理研究是CAR-T细胞疗法发展和优化的关键领域。通过深入了解CAR-T细胞在体内的分布和代谢、与肿瘤细胞的相互作用、免疫应答和毒性反应，以及合理的临床试验设计和数据分析，可以更好地评估CAR-T细胞疗法的治疗效果、优化剂量选择和治疗方案，并预测疗效的持续时间和潜在的副作用。进一步的研究和探索在CAR-T细胞临床药效动力学研究领域是十分必要的，以不断改进CAR-T细胞疗法的临床应用，并为患者提供更有效的治疗策略。

1. Weber EW, Maus MV, Mackall CL. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell. 2020 Apr 2;181(1):46-62. doi: 10.1016/j.cell.2020.03.001. PMID: 32243795; PMCID: PMC8900215.

2. Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products, FDA, 2022.03.15.

3. Mody H, Ogasawara K, Zhu X, et al. Best Practices and Considerations for Clinical Pharmacology and Pharmacometric Aspects for Optimal Development of CAR-T and TCR-T Cell Therapies: An Industry Perspective. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(3):530-557.

4. NIH http://cancer.gov.

5. Connarn, J.N. et al. Characterizing the exposure-response relationship of idecabtagene vicleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. https://doi.org/10.1002/psp4.12922 (2023).

参考文献：

有临医药是一家成立于2017年的临床CRO公司，专注于肿瘤、感染、自身免疫、代谢及神经领域等核心治疗领域，已为数百家不同类型和规模的制药企业提供新药临床试验全过程一体化的专业服务。范围涵盖临床策略咨询、方案设计、注册申报、医学、临床药理、临床运营、数据管理与统计、药物警戒、独立医学影像评估、生物分析、研究中心现场管理服务及人员外派等服务。拥有500人专业服务团队，分布于全国超过25个城市。

有临医药引入国际先进技术水平的电子数据采集系统：TrialMaster EDC系统（以下简称TrialMaster EDC），并配备使用国内云端服务器，进行本地化部署，使系统更符合中国临床研究的实操需求，有效缩短并降低临床试验的时间和成本，为客户创造价值。

撰写：解安翔   审核：张荔、张子豹

国际品牌TrialMaster EDC

系统本土化，有临医药助力国内外

TrialMaster EDC是美国Anju公司旗下的电子化临床系统（eClinical）诸多品牌产品之一。1999年由美国上市公司OmniComm开发并推广和运维，2019年被Anju公司收购，系统开发的主要架构师是Medidata前主架构师。

TrialMaster EDC 2018年进入中国市场。有临医药2020年获得TrialMaster EDC（以及随机化与临床药物供给管理系统RTSM Master等）官方授权，实施本土部署，打造有临医药一体化临床数据平台。有临医药旗下子公司有临来雅，将该电子化临床数据平台与数统服务紧密配合，为药企提供数统服务和系统一整套解决方案。

下面介绍TrialMaster EDC系统在临床试验中的一些常用功能。

01.循环访视的添加 & 访视名称的修改

许多临床试验都包含后续循环随访，且后续随访不限定次数，或者是临床试验中包含不同的ARM，每个ARM的后续随访也不一样。这样复杂的数据库设计，TrialMaster EDC均可以实现，只要这些循环访视有规律可循，都能通过简单的程序设计得以实现。

01.多版本控制

临床试验在运行过程中很难避免方案的多次修订，由此会引发数据库修改升级。TrialMaster EDC 可支持多个CRF版本共存，当选择不同的方案版本号，EDC系统里会显示不同版本的CRF。 

访视名称修改使用较多的场景是计划外访视名称的修改。受试者的计划外访视通常不止一次，多次的计划外访视如何区分？如何在EDC界面迅速、便捷地找到需要的访视？我们可以把计划外访视的日期拼接到访视名称上，这样就能清晰定位该访视，然后在每个访视中添加需要检查的表单。

03.访视内表单隐藏和显示

访视内表单的隐藏功能，一般会根据条件判断隐藏或显示CRF表单。例如：性别选择女，显示妊娠表单；选择男性，则隐藏妊娠表单。这种基于某种判断做的表单隐藏功能，在临床实验中的使用频率非常高。

04.自动计算功能

自动计算功能在临床试验中的使用较为普遍。例如：年龄自动计算、12导联心电图指标求平均值、QTcF自动计算和肌酐清除率自动计算等。

05.自动传值功能

自动传值功能在临床试验中虽然使用不多，但这个功能很重要。例如：如下图所示，靶病灶评估页面在不同访视之间的自动传值功能。筛选期录入了3个病灶，那么后续的访视中只会存在这几个病灶。EDC系统需要做到自动关联传值，把筛选期的值传入后续随访中，这样会大幅减少录入错误，也降低数据清理的工作量。

06.表单改名

表单改名功能在临床试验中使用频率较高。以AE表单为例，当记录了不良事件，一般会抓取序号、不良事件名称和开始日期作为该条AE的表单名称，这样处理可以清晰分辨出不同的AE记录。

07.表单之间的关联功能

这个功能使用较多的场景是针对各个表单和不良事件表单的关联。以合并用药表单为例，如果基于用药原因选择不良事件，则需关联相关的AE条目；另外一个常见实例是实验室表单，临床意义选择“异常，有临床意义”，则需关联不良事件或者既往病史条目，系统可设置抓取AE表单序号-不良事件名称-开始日期，可以在合并用药表单进行相应选择。

TrialMaster EDC系统的实用功能还有很多，如上仅列举了几个临床试验中较为常用，且非每个EDC都可以实现的功能，这些功能将在很大程度上提高我们的工作效率。

TrialMaster 系统除了数据采集（EDC）功能外，还支持与医学编码系统、患者报告结局（ePRO）和临床药物供给管理系统（RTSM Master）进行无缝衔接，可组成基于云的统一电子化临床数据平台。该平台提供涵盖整个研究（从启动到交付）的临床试验电子数据采集和随机化与药物供给管理SaaS解决方案；可通过收集、整理、分析和报告世界各地、任何类型、任意规模或不同阶段的试验数据，为客户降本增效，加速新药研发与上市进程，助力国内外临床试验！

前列腺癌是男性发病率最高的癌症之一，前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antibody, PSMA）作为前列腺细胞表面一类特殊受体，在腺体癌变后表达上升，是前列腺癌核素诊疗过程中的理想受体^[1,2]。

PSMA作为一类穿膜蛋白，包含位于细胞内部的N端区，疏水穿膜区及位于细胞外的C端区。PSMA具有叶酸水解酶活性和谷氨酸羧肽酶活性，对C端谷氨酸肽键具有特异性，研究人员据此开发了多类PSMA小分子配体，并在其上标记放射性核素，用于前列腺癌的核素诊疗，如下图1所示^[3-5]。如⁶⁸Ga-PSMA-617、¹⁸F-PSMA-1007等PET探针，在原发性前列腺癌的定位、复发性前列腺癌的监控等过程中发挥着重要的作用，而与之对应的¹⁷⁷Lu-PSMA-617，²²⁵Ac-PSMA-617等，作为靶向前列腺癌PSMA的核素内照射药物，是治疗转移性去势抵抗前列腺癌的重要手段，其中¹⁷⁷Lu-PSMA-617在2022年3月正式获得FDA批准，商品名PLUVICTO。

撰写：芦鑫淼   审核：秦维伟

前列腺癌靶向PSMA的杂化配体

同时⁶⁸Ga-PSMA与¹⁷⁷Lu-PSMA作为前列腺癌放射性诊疗一体化分子，更是相辅相成，协同作用，为前列腺癌治疗方案规划、疗效评估、术后监控等过程提供信息和指导^[6]。

图1: 基于脲基结构的PSMA靶向分子(a, b)及其衍生的PET探针与核素内照射药物(c-f)

然而，¹⁷⁷Lu/⁶⁸Ga标记的PSMA配体用于前列腺癌的诊疗一体化，始终存在令人担忧之处，其中最重要的来源之一便是由于核素差别，二者并不拥有完全相同的分子结构，导致二者的体内稳定性、ADME药代动力学行为等发生可大可小的差别。基于上述考虑，本文介绍一类拥有杂化结构的PSMA配体，即flotufolastat，中文名（妥斯特）^[7]。在保留有PSMA小分子配体特征身份，即脲基Glu-urea-Lys结构的基础上，flotufolastat在主体结构中引入了DOTA金属螯合环和氟代二叔丁基硅烷结构，这一设计赋予了flotufolastat双重核素标记的特性，如下图2所示。首先，flotufolastat可通过DOTA螯合环的配位实现放射线诊疗金属核素（如⁶⁸Ga，¹⁷⁷Lu等）的标记；其次，氟代二叔丁基硅烷允许通过¹⁸F-¹⁹F元素交换对flotufolastat标记¹⁸F，硅原子外周由二叔丁基形成的大位阻有效地保证了Si-¹⁸F标记后的稳定性，标记分子在体内外未见明显的脱氟现象。

相较于常规的PSMA配体，flotufolastat具有更快的肾脏-膀胱代谢速率和更低的尿道膀胱放射性积累。高浓度的膀胱放射性伪影，不仅会造成PET图像中的halo伪影，也在视觉层面直接影响对前列腺癌原发病灶及淋巴结转移的观察和评估。在一项针对712名患者的¹⁸F-flotufolastat独立影像评估中，三位评阅人被要求对¹⁸F-flotufolastat的PET图像中尿道和膀胱中的放射性积及其对前列腺癌病灶诊断的影响进行三分制评分，其中0分代表尿道基本无摄取，膀胱活度较低；1分代表尿道呈现轻度摄取，但膀胱和尿道中的摄取不影响对前列腺癌病灶的观测；2分代表尿液活性阻碍前列腺癌病灶评估，如下图3所示。经独立评估，3名阅片人鉴定616-694名患者图像中，尿道和膀胱放射性积累对前列腺癌的观察无明显影响，评阅人可以明显区分高活性尿区和病灶^[8]。

图3:¹⁸F-flotufolastat在尿道、膀胱中的积累对前列腺癌病灶观测影响的三分制评价^[8]

笔者认为基于flotufolastat有望实现真正意义上的PSMA靶向核素诊疗一体化，如^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat +¹⁸F-^natLu-flotufolastat的配合使用，二者具有完全相同的分子结构，基于¹⁸F-natLu-flotufolastat的PET-CT成像，可以实现对^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat精准的治疗方案规划、治疗响应预测、治疗效果评估等。目前，flotufolastat在美国和欧洲已完成“用于生化复发前列腺癌的PET-CT诊断性能的评估与安全性研究”的多中心三期临床实验（详见下期分享）^[9]，部分PET结果如下图4所示，国内已有药企开始布局flotufolastat的三期临床实验，希望flotufolastat能够顺利完成临床实验，早日造福前列腺癌患者。

图2:¹⁸F-flotufolastat的分子结构与双核素标记示意图^[7]

此外，值得一提的是，flotufolastat通过元素交换标记后，由于标记前体和分子探针具有完全相同的结构，¹⁸F-flotufolastat无需也无法通过高效液相色谱与flotufolastat分离，这无疑大大减轻了¹⁸F-flotufolastat的制备难度和工艺技术要求，缩短了¹⁸F-flotufolastat的制备时间，有利于科室的自制自用和推广普及，且不经历HPLC分离的¹⁸F-flotufolastat仍可保持高比活度，实现对PSMA的靶向PET显像。

A: 提供药代分布及吸收剂量计算，包括：器官、病灶勾画（自动及半自动），药代分布和吸收剂量的计算与报告。

图4:¹⁸F-flotufolastat三期临床试验中的典型PET图像^[9]

A: 可以完成。特别是一些的多中心临床试验（例如帕金森病和阿尔兹海默症核药诊断类药物等），需要考虑不同检查设备之间的显像差异，临影医药提供PET设备检测模体及设备活度校准，出具模体分析报告及对应的不同扫描Protocol的校正表。

A: 在核医学领域，临影医药拥有经验丰富的核药影像评估专家资源，基于疗效评价标准，最终给出客观和准确的评估结果。

在核药的临床试验中，影像评估可能受到多种因素的影响，如评估者的主观判断、图像采集的质量和设备操作差异等。临影医药作为第三方独立影像评估机构，可以制定规范的影像采集标准，确保其评估结果更加客观和一致，有助于减少评估过程中的偏倚和可变性。

[1] R. J. Rebello, C. Oing, K. E. Knudsen, S. Loeb, D. C. Johnson, R. E. Reiter, S. Gillessen, T. Van der Kwast, R. G. Bristow. Prostate Cancer. Nat. Rev. Dis. Primers, 2021, 7, 9-35.

[2] P. Mhawech-Fauceglia, S. Zhang, L. Terracciano, G. Sauter, A. Chadhuri, F. R. Herrmann, R. Penetrante. Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Protein Expression in Normal and Neoplastic Tissues and its Sensitivity and Specificity in Prostate Adenocarcinoma: an Immunohistochemical Study Using Mutiple Tumour Tissue Microarray Technique. Histopathology 2007, 50, 472– 483.

[3] F. Rosar, M. Bartholom, S. Maus, B. M. Privé, F. Khreish, G. M. Franssen, Y. H. W. Derks, J. Nagarajah, S. Ezziddin. 89Zr-PSMA-617 PET/CT May Reveal Local Recurrence of Prostate Cancer Unidentified by 68Ga-PSMA-11 PET/CT. Clin. Nucl. Med., 2022, 47(5):435-436.

[4] 邹思娟，宋双，陈利星，周见远，成钊汀，朱小华. 68Ga-PSMA-617 PET/CT与MRI对中高危前列腺癌诊断和分期的对比[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2020, 40:710-715.

[6] A. Heinzel, D. Boghos, F. M. Mottaghy, F. Gaertner, M. Essler. Ga-68-PSMA PET/CT for monitoring response to Lu-177-PSMA-617 radioligand therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. I., 2019, 5:1054-1062

[7] A. Wurzer, D. Di Carlo, A. Schmidt, R. Beck, M. Eiber, M. Schwaiger, H. J. Wester. Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept Exemplified by 18F- or 68Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. J. Nucl. Med., 2020, 61:735-742.

[8] P. H. Kuo, R. Hermsen, R. Penny, E. J. Postema. Quantitative and Qualitative Assessment of Urinary Activity of 18F-Flotufolastat-PET/CT in Patients with Prostate Cancer: a Post Hoc Analysis of the LIGHTHOUSE and SPOTLIGHT Studies. Mol. Imaging Biol., 2024, 26:53-60.

[9] A. B. Jani AB, G. C. Ravizzini, B. A. Gartrell, B. A. Siegel, P. Twardowski, D. Saltzstein, M. T. Fleming, A. Chau, P. Davis, B. F. Chapin, D. M. Schuster; SPOTLIGHT Study Group. Diagnostic Performance and Safety of 18F-rhPSMA-7.3 Positron Emission Tomography in Men With Suspected Prostate Cancer Recurrence: Results From a Phase 3, Prospective, Multicenter Study (SPOTLIGHT). J Urol. 2023, 210:299-311.

参考文献：

RET基因融合或突变是多种肿瘤的驱动因素。RET融合在中国非小细胞肺癌患者中发生率为1.4%~2.5%^[1]。RET突变见于90%或以上的遗传性甲状腺髓样癌和50-60%的散发性甲状腺髓样癌^[2]。其他实体瘤，如结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌均有RET基因的改变，但发生率更低，均低于1%。

目前已经上市的RET选择性抑制剂有2个：塞普替尼和普拉替尼^[2,3]。国内外在临床阶段的RET选择性抑制剂目前至少有十几个，赛道日趋火热。国内走得比较快的是首药控股和科伦博泰。首药控股完全自主研发的选择性RET抑制剂SY-5007目前已处于Ⅲ期临床阶段，在非小细胞肺癌中的关键临床II期的初步研究结果显示：所有患者总体客观缓解率（ORR）为77.1%，其中，初治患者的ORR为82.1%，经治患者的ORR为71.4%。对于基线具有颅内可测量靶病灶的患者，经研究者评估的颅内ORR为80.0%^[4]。此结果完全不输塞普替尼和普拉替尼。

撰写：武亚玲

RET选择性抑制剂

RET选择性抑制剂的带头大哥是塞普替尼。它于2020年5月8日首次在全球范围内获批上市，用于RET基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童。2022年9月，FDA批准塞普替尼不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者。2024年5月29日，FDA加速批准塞普替尼用于2岁及以上儿童患者MTC及不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤。

第二把交椅属于普拉替尼。2020年9月，FDA批准普拉替尼在美国上市，用于治疗RET融合基因突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。2021年3月，普拉替尼于国内正式获批上市，用于RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，后续也获批了MTC适应症。

RET选择性抑制剂赛道布局

就适应症而言，塞普替尼已经涵盖了全瘤种，NSCLC、MTC及其他RET基因突变或融合的实体瘤。从年龄段来看，塞普替尼已包含了2岁以上的所有人群。再观其销量，塞普替尼2022年全球销量为1.92亿美元，远超普拉替尼的0.27亿美元。对于肿瘤的临床分期来说，目前塞普替尼获批的是晚期肿瘤的一线及后线治疗，但早期可手术的NSCLC患者的辅助治疗已经处于临床Ⅲ期（见LIBRETTO-432研究）。

LIBRETTO-432研究是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，已于2022年1月成功完成全球首例患者给药。目前尚无数据披露。而普拉替尼尚未开展NSCLC的辅助治疗临床研究。从各个维度讲，塞普替尼都是RET选择性抑制剂领域当之无愧的王者。

那么，RET选择性抑制剂赛道的后来者该如何破局？无外乎是2条路径：

总而言之，疗效是王道。先争取能做一代RET选择性抑制剂的补充，如果效果好，就可以完全替代带头大哥，统治整个赛道。当然还有个前提——安全性不能明显变差。

01.补充它

对于小分子抑制剂来说，耐药是早晚的问题，用了塞普替尼或普拉替尼进展或耐药的患者怎么办？二代RET选择性抑制剂，你们的生存空间来了。由于二代RET选择性抑制剂选择性更好，抑制作用更强，对于目前RET选择性抑制剂耐药的患者，可能是有效的。比如科伦博泰A400公布的数据：以40~120mg剂量治疗的NSCLC患者中，9例先前接受过一代RET选择性抑制剂治疗患者中，7例肿瘤缩小10%-60%，疗效评估为3例部分缓解，4例疾病稳定。

结论：经计算，RET经治的患者ORR大约为33.3%。虽然样本量较低，且时间较短，但我们仍然可以看出一定的趋势，就是经过一代RET选择性抑制剂治疗的患者，使用二代RET选择性抑制剂，还是有一定的有效性。

02.替代它

如果能证明后来者在晚期NSCLC二线以后疗效不错，我们是可以做一线治疗的，如果数据明显强于现有的RET抑制剂，则就有可能替代它。如果我们有足够的信心，可以考虑做头对头的比对，将带头大哥挑落马下，取而代之。当然我们也可以做NSCLC的辅助治疗，目前塞普替尼还未在此适应症上市，毕竟这个适应症研究周期较长，用化疗来做辅助治疗的中位无病生存期（DFS）就长达35.3个月，也就是这个项目周期大于3年。但因塞普替尼在此适应症获批还需要时间，后来者可以尽早布局，争取在国内早日上市。

[1] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组 中华医学会病理学分会分子病理学组 国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识. 中华病理学杂志, 2021, 50(6): 583-591.

[2] CDE. 塞普替尼上市审评报告.

[3] CDE. 普拉替尼上市审评报告.

[4] 首药控股选择性RET抑制剂SY-5007用于治疗非小细胞肺癌的关键II期临床研究结果于美国临床肿瘤学会公布. 2024-05-27. 首药控股微信公众号.

参考文献：

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