药物治疗青年药师专刊第3期

苏州大学附属第一医院药学部学科介绍

苏州大学附属第一医院药学部是以“为病人服务为中心，以保障药品供应为基础，以药学创新转化为核心”，集药学服务、教学、科研为一体的综合性药学技术服务部门。药学部是我省唯一获批的全国16家临床药学重点专科之一，为卫生部合理用药网络INRUD中国中心组“个体化药物治疗组”组长单位、卫生部临床药师培训基地、全国临床合理用药示范基地；多次被评为全国青年文明号单位；是苏州大学药物研究与转化交叉研究所所长单位，荣获十三五重大新药创制药物临床评价示范平台。药学部连续6年获复旦大学医院管理研究所临床药学专科声誉全国提名，2020年度中国医院专科排名：全国排名13，华东第二，江苏第一。

药学部下设药品调剂科、制剂科、药品采供科、临床药学科，其中临床药学科分设临床药理室、临床药师组、临床药学教研室等部门。临床药理室是苏州市药物临床研究和个体化治疗重点实验室、卫生部临床检验中心的临床基因扩增检验实验室，并于2011年通过了ISO/IEC17025实验室认证。科室现有148名职工，其中博士16人，硕士34人，本科94人；正高18人，副高42人，中级62人。

药学部致力于药学学科技术创新，在个体化药物治疗技术研究及临床服务平台、药物临床综合评价技术平台、新药临床研究及转化技术平台、临床用药安全性评价技术平台、新制剂开发与临床研究平台及药学信息技术应用平台上积极开展专科特色的各项技术，努力建设先进的药学服务技术中心。

科室推崇党建引领文化建设，外塑形象、内强素质，倡导创设“宽松、和谐、相互依赖”的氛围，充分发挥每个员工的主观能动性和主人翁责任感，构筑科室良好服务形象，实施药学品牌服务战略。

我院率先启用了江苏省内第一套自动化发药系统，快速地将其工作重心转到“以患者为中心，加强药学专业技术服务与参与临床合理用药”上。在智慧化建设过程中，实现药房智慧化闭环管理。组建临床药学专科服务团队，联合临床药师、科研药师、信息药师、慢病管理药师等，成立审方中心；组建临床亚专科团队；提供个体化药物治疗技术支撑，同时利用互联网、大数据与人工智能等现代化技术，落实药学服务全程化。

近5来，承担十三五重大专项1项、国家自然科学基金9项（面上1项），省部级及市厅级课题20余项；获华夏医学科技奖、江苏省科学技术奖、江苏省医学新技术奖等10余项；发表SCI论文60余篇，中华及北图核心期刊120余篇；获发明专利7项，实用新型专利8项；软件著作权10项。

本期责任主编单位风采

董文彬（翻译），昆山市第一人民医院药学部

郑晓娴（审核），苏州大学附属第一医院药学部 

原文：A comparison of acute pain management strategies after cesarean delivery

Macias DA, Adhikari EH, Eddins M, et al. A comparison of acute pain management strategies after cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2021 Sep 14: S0002-9378

背 景：美国每年约有120万例的剖宫产手术，传统的术后镇痛方案严重依赖阿片类药物，目前医务人员正逐步转向使用多种非麻醉性镇痛药的低阿片方案。这种多模式疼痛管理策略已被包括妇科在内的其他外科所采用，但其用于剖宫产术后镇痛的数据仍然有限。

目 的：明确与传统的吗啡自控镇痛相比，剖宫产术后多模式镇痛能否减少吗啡用量，并充分控制疼痛。

研究设计：这是一项在大型县医院开展的剖宫产术后镇痛前瞻性队列研究，从传统的吗啡自控镇痛方案转换到包括非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚在内的多模式镇痛方案，并根据需要使用阿片类药物。该研究收集了转换前后6周内的数据。主要结局是术后48小时内吗啡的用量。次要结局包括连续疼痛评分、出院时间和纯母乳喂养率。排除标准为需要全身麻醉或有药物滥用史的女性。

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结 果：研究期间共有877名妇女接受了剖宫产手术，778名符合纳入标准，其中378名采用传统的吗啡自控镇痛，另外400名采用多模式镇痛。与传统组相比，术后48小时内多模式组的吗啡用量显著减少（28mg vs 128mg，P<0.001）。另外，多模式组中更多女性48小时内疼痛评分≤4（88% vs 77%；P<0.001）；计划纯母乳喂养的女性中，多模式组在出院前使用配方奶粉的比例较低（9% vs 12%；P<0.001）；出院时间则无显著性差异（P=0.32）。

结 论：剖宫产术后由传统的吗啡自控镇痛转换为多模式镇痛可减少阿片类药物的用量，并能充分控制疼痛。同时多模式镇痛方案与早期成功的纯母乳喂养正相关。

二、《2021年CHEST指南：静脉血栓栓塞（VTE）的抗栓治疗》浅析

朱小丽¹，万叶²，周玲³（1.玉林市红十字会医院药学部，玉林 537000；2.唐山中心医院药学部，唐山 063008；3.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006）

原文：Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report

Stevens S M, Woller S C, Kreuziger L B, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest，2021，160（6）：e545-e608.

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在

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深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢。血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT和PE统称为静脉血栓栓塞症（VTE），是同种疾病在不同阶段的变现形式。DVT的主要不良后果是PE和血栓形成后综合征（post thrombotic syndrome ,PTS），可以显著影响患者的生活质量，甚至导致死亡。

2021年12月，美国胸科医师学会(ACCP)对静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗的第九版指南进行了第2次更新。此次指南通过检索2014年8月1日至2020年11月30日的文献，就17个PICO（人口、干预、比较、结果）问题提出了指导建议，制定了29份指导性声明，其中13份为强烈的推荐，涵盖了从初始管理到血栓后综合征的二级预防和风险降低的VTE抗血栓管理的各个方面的内容。具体指导意见如表1：

表1. 2021年CHEST指南：静脉血栓栓塞的抗栓治疗指导意见

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与2012年第九版和2016年第一次更新版指南相比，此版指南增加了四个新的指导声明，分别为建议5.对有脑静脉/静脉窦血栓形成的患者推荐至少前3个月进行抗凝治疗（I C）；建议17.对已接受抗凝治疗的抗磷脂综合征患者建议在治疗阶段调整VKA剂量(目标INR2.5)而不是进行新型口服抗凝药(DOAC)治疗（Ⅲ C）；建议20. 对于拒绝或不能使用肠外抗凝的浅表静脉血栓形成(SVT)患者，基于随机对照试验的证据，增加了支持低剂量利伐沙班每日10mg作为磺达肝癸钠每日2.5mg的合理替代方案（Ⅲ C）；建议26.对于延展期抗凝治疗的患者DOAC的剂量，建议使用小剂量的阿哌沙班或利伐沙班，而非全剂量（Ⅲ C）。此外其他推荐意见也有修改之处，如在第二次更新中，对癌症患者VTE的治疗，考虑到大量比较口服因子Xa抑制剂和LMWH的新RCT证据，指导声明修改为推荐口服因子Xa抑制剂而不是LMWH，而阿哌沙班或LMWH可能是胃肠道恶性肿瘤患者的首选选择；对于延展期的抗凝治疗额外比较了利伐沙班与阿司匹林的抗栓优势等等。这些指导建议的提出与修改对于中国目前的VTE指南共识也是一次更新，为进一步开展临床实践和相关研究提供指导意见。

三、《ANCA相关性血管炎患者的血浆置换和糖皮质激素剂量：临床实践指南》推荐意见

朱红（翻译），苏州九龙医院药学部，苏州 215006

杭永付（审核），苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

原文：Plasma exchange and glucocorticoid dosing for patients with ANCA-associated vasculitis: a clinical practice guideline

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Zeng L, Walsh M, Guyatt G H, et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing for patients with ANCA-associated vasculitis: a clinical practice guideline. Bmj，2022，376：e064597.

摘 要：临床问题：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者治疗前6个月，血浆置换的作用是什么？糖皮质激素的最佳剂量是多少？ 当前实践：关于AAV中血浆置换的使用，现有的指南建议各不相同，对于诱导治疗期间糖皮质激素的减量方案缺乏明确的推荐。

推 荐：该指南小组对有低或中低风险发展为终末期肾病（ESKD）的患者不建议进行血浆置换（弱推荐），而对有中高或高风险发展为ESKD的患者则建议进行血浆置换（弱推荐）。对于无肾脏受累的肺出血患者，专家组不建议使用血浆置换（弱推荐）。专家小组强烈建议减少糖皮质激素的剂量，而不是标准剂量方案，因为在治疗的前6个月，糖皮质激素的减量速度更快，累积剂量更低。

本指南是如何创建的：包括患者、护理人员、临床医师、内容专家和方法学专家在内的指导小组使用GRADE并遵循值得信赖的指导标准制定了这些建议。这些建议是基于两个相互关联的系统评价。专家组从患者个人的角度来制定本建议。

证 据：血浆置换的系统性回顾确定了9项随机对照试验（RCT），纳入1060例AAV患者。血浆置换可能对死亡率或疾病复发影响很小或没有影响（中度和低确定性）。血浆置换有可能降低1年内ESKD风险（低风险患者降低约0.1%，中低风险患者降低2.1%，中高风险患者降低4.6%，高风险患者或需要透析的患者降低16.0%），但增加1年内严重感染的风险（低风险组增加约2.7%，中低风险组增加4.9%，中高风险组增加8.5%，高风险组增加13.5%）（中度至高度

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确定性）。指导小组一致认为，大多数有低或中低风险发展为ESKD的患者会认为其危害大于益处，而大多数中高或高风险的患者会认为其益处大于危害。根据间接证据，对于无肾脏受累的肺出血患者，血浆置换可能对死亡有很少或没有影响（非常低的确定性），但在1年里，严重感染可能会显著增加（大约增加6.8%，低确定性）。对糖皮质激素不同剂量方案的系统回顾发现了两个低偏倚风险的RCT，分别有704例和140例患者。在6个月至1年以上的随访中，糖皮质激素的减量方案可能降低严重感染的风险约5.9%至12.8%，可能不会增加ESKD的风险（两种结果的中等确定性）。

理解该推荐：提出这些建议的是基于这样一种理解，即患者会高度重视ESKD的减少，而较少重视避免严重感染。专家组得出结论，大多数（50~90%）完全知情的发生ESKD低风险或中低风险伴的伴有或不伴有肺出血的AAV患者会放弃血浆置换，而大多数具有中高风险和高风险或需要透析的伴有或不伴有肺出血的AAV患者会选择接受血浆置换。专家组还推断，大多数知情的无肾脏受累的肺出血患者会放弃血浆置换，所有或几乎所有（≥90%）完全知情的AAV患者会在治疗的前6个月选择糖皮质激素的减量方案。

核心内容摘译：

表1. ESKD危险人群

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表2. 主要推荐意见

表3.ANCA相关性血管炎患者使用血浆置换的实际问题

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表4. ANCA相关性血管炎患者使用口服糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）减量方案的实际问题

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超说明书用药立法后的药师启示

钱 鑫，陈琦，张家兴，熊世娟（贵州省人民医院药剂科，贵阳 550002）

摘 要 目的：超说明书用药立法背景下，探讨药师工作启示。方法：回顾国内超说明书用药立法之路及既往案例引发的警示，深度解读新《医师法》，结合国外超说明书用药的立法现状，发现亟需解决的问题。结果：超说明书用药对医疗机构的管理水平以及药师工作内容和范畴提出了更高的要求，虽然有立法依据，但用药仍须谨慎，循证医学证据仍不可少，还需要密切监测不良反应。结论：超说明用药立法后，药师今后参与医疗机构药事管理工作，应认真学习说明书、谨慎监测患者用药、合理解读循证医学证据。

关键词 超说明书用药；医师法；药师；启示 

一、国内超说明书用药的立法之路

超说明书处方用药是指医师在开出处方药物时，并没有按照国家药品监督管理局批准的说明书登记内容对患者进行用药的一种非常规处方制度。药物说明书登记的内容主要包括适应证、用法用量、疗程、途径或人群等情形，而超说明书处方用药主要通过调整上述内容以达到适用于其他病症、治疗其他疾病的目的。当然，超说明书用药行为是存在风险的，其风险有两方面，其一是患者，其二是医师。患者的风险主要是超说明书用药未达到预期疗效，甚至出现未曾预料的副作用和并发症，这有赖于医师对超说明书用药的掌握和病情适应证的把握。医师的风险主要是由于缺少标准和规范，有的超说明书用药是在诊疗指南推荐下或有较充分临床证据基础上使用，而有些则缺乏相关证据甚至是盲目应用。超说明书用药

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在医疗纠纷中并非少见。面对广泛存在的超说明书用药现实问题，国内开始探索对超说明书用药的规范和监管。早在2010年，广东省药学会《药品未注册用法专家共识》曾提出超说明书用药5大原则：1、在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；2、用药目的不是试验研究；3、有合理的医学实践证据；4、经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；5、保护患者的知情权。2015年，中国药理学发布的《超说明书用药专家共识》指出超说明书用药必须具备4个条件：1、尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况；2、取得患者明确知情同意；3、具有循证医学证据；4、医疗机构应当建立管理制度。

经过多年的实践和探索，《中华人民共和国医师法》于2022年3月1日起正式施行，首次将诊疗指南和循证医学证据下的超药品说明书用药写入法条。其中第二十九条规定，医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。新医师法明确了医师在特殊情况下可以采用具有循证医学证据的超药品说明书用法的权利，为医师基于循证医学证据进行超说明书用药提供了法律保障。

超药品说明书用药合法化是一个历史性突破，也是多年来不断呼吁的事情。随着循证医学的发展和科技进步，发现部分药品有了新的临床适应证。超药品说明书用药，如果合理合法、科学严谨得到实施，可以较创新药缩减研发的时间成本和经济成本。一般情况下，新药研发至少要10年、且花费巨大、成功率低，如果拓展药品新的适应证，最短可能只需要3-5年左右，超说明书用药可以让患者更快的得到治疗的药品，实现药物可及。

· 综  述 ·

二、超说明书用药曾引发的警示

案例：患者，女性，51岁，因腰腿痛到某三甲医院就诊，既往腰椎间盘突出术后12年，医师拟行腰椎间盘突出症封闭术。就诊当天，医师给予地塞米松5mg、2％利多卡因0.2g、维生素B12 1mg、注射用水20ml混合液于腰压痛点行第一次封闭治疗，术后状况良好。一周后按疗程进行同样的第二次封闭，术后约2min，患者突发昏迷、呼吸心跳骤停，抢救后呈植物人状态。神经根封闭疗法为国内治疗腰椎间盘突出的常用治疗手段，基本操作方法是将局麻药和糖皮质激素类药物混合液注射于疼痛的部位，达到消炎、镇痛的目的。在本案司法鉴定中，鉴定专家推断引起患者呼吸心跳骤停的几个可能原因均属药物因素，为利多卡因或维生素B12的不良反应。维生素B12注射液的说明书用法仅为肌注，有的厂家虽注明可用于穴位封闭，却只有肌注用量（每日0.025～0.1mg），而无封闭治疗用量。此外，地塞米松注射液说明书适应证也未注明用于封闭治疗。由于案例存在适应证、用法用量超说明书用药行为，并且不排除超说明书适应证和用量所致药物不良反应，导致患者死亡后果。最终，法院判决采信鉴定机构意见认为患者呼吸心跳骤停原因可能为利多卡因或维生素B12过敏导致的过敏性休克，手术后局部组织改变造成利多卡因吸收过快过多，或者药物进入椎管引起神经阻滞等。医师在询问过敏史、病历书写、履行告知义务方面存在过错，未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，在对患者的损害后果中占主要责任。其实，临床实践中因用药产生的医疗诉讼、司法鉴定，评判的主要标准之一仍然是药品说明书，说明书也成为界定医方用药是否规范的一个重要依据，但在合理范围内的超说明书用药是可行的，除了药品说明书，诊疗规范（如国内、国际的指南共识、教科书籍等）也属于鉴定和判决的主要依据。《医疗机构药事管理规定》、《医疗机构处方审核规范》也认可将临床诊疗规范、指南、临床路径作为用药及处方审核的依据。

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根据《药品管理法》第七十二条规定，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。对患者无依据的治疗及用药是有风险的，对此引发的不利后果医疗机构及其人员将承担责任。因此，临床需要开具超说明书用药时，应有权威性数据证据，同时按照所在机构管理规定填写超说明书用药申请、经药事管理委员会批准备案，并在医嘱前落实患者知情同意，方可有效防范可能出现的医疗纠纷和用药风险。

三、国外超说明书用药的立法现状

在美国，1992年美国卫生系统药师协会将超说明书用药定义为药品使用的适应证、给药剂量不在美国食品药品监督管理局批准的说明书之内^[1]。1997《Food and Drug Administration Modernization Act of 1997》规定，超说明书用药可通过电子和纸质途径传播，但不得口头传播，医药企业不得干预研究进程^[2]。2005年美国颁布《Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》允许超说明书用药。在法国，2011年通过《The Health and Safety Law》法案，明确规定了在医师的监护下，若患者同意，可使用超说明书用药。2012年，通过了“暂时性推荐用法（Temporary Recommendations for Use，RTU）法令，保证一个相对较长的观察期（3年），评估已上市药物超说明书用药的获益和风险，收集信息以确保安全使用，公司必须对药物使用情况进行监管^[3-4]。在德国，2010年颁布《联邦委员会药品法》规定，在治疗有严重致残风险或可能危及生命的疾病时，若通过现有治疗药物无法获得完全治疗，允许使用药品的未批准用法^[5]。在荷兰，2005年荷兰药品评价委员会和荷兰卫生健康视察局声明，仅允许在有充分科学证据时使用超药品说明书用药。随后《Dutch Medicines Act》颁布，自2007年生效，规定允许超说明书用药^[6]。在意大利，1998年颁布《Law 

· 综 述 ·

94/98》对超说明书用药个案作出规定，允许主治医师在有疗效证据的基础上，获得患者知情同意后，在直接负责的情况下使用超说明书用药。2003年颁布《Decree Law》规定了仍在研究阶段的药物，在疾病威胁生命或对生命质量造成长期严重障碍时，若无其他可替代药物，且已有较好的有效性数据，也可用于疾病治疗^[7]。在日本，1999年厚生劳动省发布《关于超说明书用药相关处方的处置》的通知，认可超说明书用药的潜在获益，指出如果有足够的证据证明超说明书用药的安全性和有效性，可减免进一步提交补充申请的临床试验^[8]。在印度，1956年颁布法案《The Indian Medical Council Act》禁止超说明书用药，然而对于是否应禁止超说明书用药，印度国内仍存在着争议^[9]。

从上述国家立法来看，强调了超说明书用药应当掌握科学、全面的医学证据，需在医师监护下使用，特别是尊重患者的知情同意权，因为知情同意权是医患关系稳固的基石。2021年1月1日起施行《民法典》以后，《侵权责任法》同时废止。关于知情同意的内容作了部分修订，《侵权责任法》第五十五条规定，医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其书面同意，不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其书面同意。《民法典》第一千二百一十九条规定，医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意；不能或者不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其明确同意。通过两个法规的比较，我们可以看到“明确同意”实际上包含了书面同意，也包括录音、录像等方式，只要能够证明患方明确同意的，均视为有效告知。《民法典》该修改增加了医方告知的途径和方式，比只能“书面”告知灵活，也是适应了社会发展的

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需要。落实超说明书用药知情同意，也就落实了法律规范，充分体现了伦理不伤害原则。印度正是实施患者知情同意较为困难，因此超说明书用药在法律层面上仍被禁止。除了允许超说明书用药，部分国家的相关制度中还规定了制药企业不得宣传药品的超说明书用法，不得干预相关研究。

四、仍然亟需解决的几个问题

深度解读新《医师法》，不难发现新《医师法》确立了按照说明书用药是基础、超说明书用药是例外的法律原则。新《医师法》第二十八条中，明确规定医师选择使用药物必须是依法批准或者备案的药品，显然，依法批准的药品包括了批准的药物说明书。医师使用药物的基本原则依然是按照说明书用药。新《医师法》第二十九条第二款才是超说明书用药条款，从立法外在形式和逻辑编排上，第二款属于第二十九条的例外条款，对超说明书用药作了严格限制，也将监管规范超说明书用药的责任授予了医师所在的医疗机构。要求医疗机构必须建立超说明书用药的相关管理制度，并对医师超说明书用药的适宜性进行审核批准。这对医疗机构的管理水平以及药师工作内容和范畴提出了更高的要求，也提醒着我们超说明书用药虽然有立法依据，但用药仍须谨慎，循证医学证据仍不可少，还需要密切监测不良反应。

英国《优良处方和医药器械管理准则》规定，医师使用未注册用药处方时，必须掌握足够的医学证据证明用药的安全有效，并对未注册用药处方负责，观察和跟踪患者情况，准确、清晰记录用药情况及未注册药品的使用原因。在处方后若遇到药品不良事件需及时向英国药品和健康产品管理局汇报。西班牙建立了超说明书用药专门管理机构，监督医疗机构及药物授权持有者上报超说明书用药不良反应事件及相关信息。法国则要求药企跟踪药物使用的安全性

· 综 述 ·

及有效性，记录药物的真实使用情况，并将数据定期发送给药监局，以用来调整、暂停甚至撤销该超说明书用药。

虽然《医师法》明确规定可以实施超药品说明书用药，但是具体实施细则以及管理办法仍然没有出台，比如各医疗机构是否需要经伦理委员会或（和）药事管理委员会批准，美国食品药品监督管理局规定治疗性使用的超说明书用药无需向伦理委员会提交申请，仅适用于研究性用药。另外，超说明书用药是否需记录用药原因及疗效，超说明书用药不良反应是否实施必要监测、超说明书用药是否可以进入医保范畴等问题也亟需解决。只有处理好这些问题，超说明书用药才能得以合理地实施。

五、新《医师法》对药师工作的启示

超说明书用药立法后，药师在工作中应如何规避说明书用药风险，如何更好地参与医疗机构的药事管理工作，我们可以考虑以下几点：

第一，应认真学习说明书。目前药品说明书内容很多，并且说明书并非一成不变，会持续更新，不同版本说明书内容可能会有所不同。因此，需要经常将常用药物说明书进行回顾性学习，注意同种药物不同厂家的说明书差异。

第二，应谨慎监测患者用药。全面了解患者的病史、过敏史、用药史，超说明书用药期间，应当对患者身体状况、用药效果进行监测并做书面记录，随时根据治疗情况对用药进行调整，对可能出现的用药风险进行积极准备。如出现药物不良反应，及时采取有效措施并实施监测，尽量将药物伤害降至最低。

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第三，合理解读循证医学证据。超说明书用药在不同的群体可能有不同的风险，具有获益或受损的不确定性。医疗机构药事管理委员会要及时收集各种可参考的专家共识或相关专著等循证医学证据，保证超说明书用药的合理性。这就要求药师要对本机构内超说明书用药存在的必要性和合理性定期评价； 在超说明书用药备案评估时，需把握几个用药原则：1、超说明书用药的目的只能是为了患者的利益，该药物无可替代，而不是以试验、研究或其他关乎医师自身利益为目的而使用；2、超说明书用药必须充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项等，权衡利弊，保障患者利益最大化，特别要把握适应证可以扩大，禁忌证不可逾越的原则；3、超说明书用药必须充分进行循证医学查证支持；4、超说明书用药须经所在医疗机构药事管理与药物治疗学委员会和（或）伦理委员会批准并备案后方可实施；5、超说明书用药需保护患者的知情权并尊重其自主决定权；6、定期进行监测与评估，防控用药风险。

参考文献

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[4]"Temporary Recommendations for Use": A dual-purpose regulatory framework for off-label drug use in France[J]. Health Policy, 2015, 119(11)：1399-1405.

[5] Brucklacher U, Brockmeyer NH, Riedel C. [Off-label use and G-BA. Legal framework for off-label use].[J]. Hautarz,2013,64(10):736-742.

· 综 述 ·

[6] Gijsen R, Bsc HJ, Dijk LV, et al. Frequency of ill-founded off-label prescribing in Dutch general practice.[J]. Pharmacoepidemiology & Drug Safety, 2010, 18(1):84-91.

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[9] Oberoi S S . Regulating off-label drug use in India: The arena for concern[J]. Perspectives in clinical research, 2015, 6(3):129-133.

托法替布（tofacitinib）可能会增加严重心脏

相关问题、癌症和感染风险

蒙 龙，曹燕妮，单雪峰（重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016 ）

作为首个JAK通路抑制剂，托法替布是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。托法替布的临床应用逐渐扩大，该药于2012年首次获批用于治疗对甲氨蝶呤疗效不佳的成人类风湿关节炎（RA）。2017年，FDA批准托法替布用于治疗银屑病性关节炎。2018年，FDA批准该药物用于治疗溃疡性结肠炎。托法替布通过降低人体免疫系统活性发挥作用；而过度活跃的免疫系统可导致类风湿关节炎，银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎。

随着人们对托法替布的安全性逐渐了解，在上市10年后，对托法替布的安全性质疑慢慢显现。继美国FDA后，2022年加拿大卫生

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该警报是基于一项2022年发表在新英格兰医学杂志关于托法替布的安全性评价研究^[2]。作者开展了一项随机、开放、非劣性试验（口服类风湿性关节炎试验[ORAL]）。研究纳入的患者为：大于50岁的成年人；患有活动性类风湿性关节炎；排除甲氨蝶呤治疗；至少有一个额外的心血管危险因素。最终有1455名患者被随机分配到托法替布（5mg，每天两次）组，1456名患者被分配到托法替布（10mg，每天两次）组，1451名患者被分配到肿瘤坏死因子抑制剂（阿达木单抗或依那西普）组。该研究的主要终点指标为主要心血管不良事件（心血管疾病引起的死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风）和癌症（排除非黑色素瘤皮肤癌）。患者中位随访时间为4年。

最终研究发现，相对肿瘤坏死因子抑制剂组，托法替布组（5mg和10mg两组）的主要心血管不良事件（3.4% [n=98] vs. 2.5%[n=37]）和癌症（4.2% [n=122] vs. 2.9%[n=42]）更高。最常见的主要心血管不良事件是心肌梗死，而最常见的癌症是肺癌。主要不良心血管事件的风险比（hazard ratios）为1.33(95% CI, 0.91-1.94)，癌症的风险比为1.48(95% CI, 1.04-2.09)，这意味着托法替尼未能显示出与TNF抑制剂的非劣效性。但是，托法替布（10mg，每天两次）组相比于托法替布（5mg，每天两次）组，主要心血管不良事件的风险比为1.15（95% CI，0.77-1.71），癌症的的风险比为1.00（95% CI，0.70-1.43），均显示出非劣效性。

同时，托法替布（10mg，每天两次）组相比于肿瘤坏死因子抑制剂组的静脉血栓和死亡的发生频次更高。相对肿瘤坏死因子抑制

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部（Health Canada）再次发出托法替布的药物安全性警报^[1]。加拿大卫生部的安全性审查表示：托法替布与严重心脏相关问题和癌症风险增加存在的联系，特别是增加老年患者、吸烟或有吸烟史患者及心血管或癌症患者的风险。

基于该研究，美国FDA新批准的托法替布说明书中有以下黑框警告：

在2022年的托法替布药物安全性警报中，加拿大卫生部同时也给出了以下建议^[3]：

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另外，研究表明三组的疗效相似。患者病情从第2个月得到改善并一直持续到试验结束。

剂组，托法替布组的机会感染（包括带状疱疹和肺结核），带状疱疹和黑色素瘤皮肤癌发病率也更高。

参考文献

[1] Health Canada. Health Canada safety review finds link between the use of Xeljanz and Xeljanz XR (tofacitinib) and increased risk of serious heart-related issues and cancer [EB/OL].[2022-03-12]. 

· 综 述 ·

[2] Ytterberg S R, Bhatt D L, Mikuls T R, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med，2022，386 (4): 316-326.

[3] Health Canada. Summary Safety Review - Xeljanz/Xeljanz XR (tofacitinib) [EB/OL]. [2022-03-12]. https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00278.

《亚太肾病学会关于正确使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的建议》述评

朱红¹，杭永付²（1. 苏州九龙医院药学部，苏州 215006；2.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006）

（指南全文连接：Nephrology. 2021，26(2):105-118.

https://doi.org/10.1111/nep.13835）

肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见且重要的并发症之一，其发生率随着CKD的进展而增加。肾性贫血的治疗传统上包括补铁和红细胞生成刺激剂（ESA）。低氧诱导因子（HIF）是一种主要参与细胞调控和氧气输送效率的关键转录因子。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）通过调节HIF靶基因促红细胞生成素（EPO）和优化铁利用的基因，促进内源性促红细胞生成素的生成，改善铁的吸收和利用，降低铁调素，从而成为肾性贫血管理的一种新方法。

HIF-PHI作为一种全新机制的口服药物用于治疗肾性贫血，自2018年在中国实现全球首发后，在日本、韩国等国家也先后获批，

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2021年欧盟委员会也批准其用于治疗肾性贫血。鉴于HIF-PHI的新颖性，来自亚太地区的11名具有临床经验或曾参与HIF-PHI研究的肾病专家组成亚太肾病学会HIF-PHI推荐委员会，对HIF-PHI的临床前和临床研究数据进行了审查和讨论，发表了本建议，建议指出HIF-PHI可以是NDD/DD-CKD患者纠正和维持血红蛋白的另一种选择，疗效不劣于ESA，但是它的安全性及潜在益处仍然有许多不确定性，需要更多的长期的临床研究来证实。

该建议从HIF-PHI的临床应用，安全性问题以及潜在的益处，为临床合理使用HIF-PHI提供了多方面指导（表1）。

表1. 2020APSN关于正确使用HIF-PHI的主要建议

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HIF-PHI作为治疗肾性贫血的新型药物，其有效性已经过多项II、III期临床实验验证，该建议明确了在充分补铁前提下HIF-PHI与ESA可以互相替换，在非透析及腹膜透析患者、合并微炎症状态者、铁利用障碍者和对ESA反应低下者中，HIF-PHI更具优势。

目前尚无对HIF-PHI治疗的给药时机、治疗靶目标及合适的铁剂治疗等研究，我国指南沿用了ESA治疗肾性贫血的建议。对于存在绝对缺铁患者（NDD及PD患者SF<100ng/ml和/或TSAT<20%，HD患者SF<200 ng/ml和/或TSAT<20%），应先纠正缺铁，对于NDD患者，建议使用口服铁剂。对于DD患者，建议首先尝试口服铁剂，不能耐受口服铁剂或医师认为需要静脉铁剂的患者，可以考虑使用静脉铁剂。HIF-PHI治疗维持阶段的最佳铁蛋白和TSAT水平尚不明

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确，建议铁蛋白水平不低于100 ng/ml，TSAT不低于20%。临床医师在使用HIF-PHI时需结合患者的体重、既往使用ESA的剂量、Hb基线水平、铁代谢指标及营养状况等以小剂量起始个体化给药，用药期间需监测Hb水平，调整剂量，在实践中观察与摸索HIF-PHI的最佳给药剂量与给药间隔。HIF-PHI从转录水平上调靶基因EPO生理浓度的表达，理论上不存在大剂量ESA时体内EPO水平的过度升高，这可能减少大剂量ESA所带来的心血管不良事件，是否有更合适HIF-PHI治疗的Hb靶目标使临床获益更多还有待临床研究。

ESA低反应的最常见原因包括缺铁和炎症，以及继发性甲状旁腺功能亢进、透析不足、营养不良和伴随用药等。HIF-PHI的临床试验已经证明无论炎症、铁状态或透析方式如何，都能增加Hb并降低铁调素，可能是ESA低反应患者的一种选择，已有初步研究及个案报导HIF-PHI可能对这些患者有利，但是尚缺乏专门研究评估其对ESA低反应性患者的疗效。ESA低反应的管理是多管齐下的，临床医师因应努力消除炎症和感染源，确保充分透析和营养，纠正ESA低反应患者的绝对和功能性缺铁等。

尽管该建议提示目前的研究表明HIF-PHI与对照组(安慰剂或ESA)在不良事件或严重不良事件的风险方面没有显著差异，但是鉴于临床研究的局限性，有关高钾血症、高血压、血栓栓塞、合并恶性肿瘤或心血管事件的担忧仍然存在。HIF-PHI可以通过抑制PHD稳定低氧诱导因子，从而激活一系列靶基因的转录，这就可能使HIF-PHI产生脱靶效应，包括肿瘤进展、视网膜病变、心衰、血栓、肾纤维化和加速囊肿生长，迄今为止的试验没有结论性证据。HIF-PHI的这些靶向效应与药物药理学特征及给药间隔相关，医师应根据临床试验数据了解每种HIF-PHI的药理学特征，以适当的剂量启动HIF-PHI，并调整剂量以达到指南中规定的Hb目标。

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对于HIF-PHI除改善贫血外的潜在获益如对CKD患者肾功能及缺血性疾病（缺血性心脏病、卒中、外周动脉疾病和急性肾损伤等）的保护作用，目前还没有可靠的临床证据。HIF-PHI治疗后患者血脂水平降低，这种作用可能是药物特异性的，HIF-PHI引起的代谢变化的长期结局仍有待阐明。

综上，HIF-PHI问世时间尚短，其有效性已经得到了充分肯定，但是其远期疗效与安全性以及对ESA低反应的患者的疗效，仍然需要长期、大规模临床研究来进一步验证与评估。

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高效液相色谱法测定非那雄胺片含量的不确定度评定

徐硕，金鹏飞*，徐文峰，张闪闪（北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院），北京100730）

摘 要 目的：对高效液相色谱（HPLC）法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的不确定度进行评定。方法：按照2020版《中华人民共和国药典》中非那雄胺片的含量测定方法，通过建立数学模型，对各个不确定度分量进行计算，评定测定结果的不确定度。结果：本法测量扩展不确定度为1.78%，测定非那雄胺片中非那雄胺的标示量百分含量可表示为99.58% ± 1.78%（k = 2）。结论：对照品和供试品的重量不确定度是主要的不确定度来源，可为有效控制该含量测定方法的准确性提供理论依据。

关键词 高效液相色谱；非那雄胺片；含量测定；不确定度

Uncertainty Evaluation for Content Determination of Finasteride Tablets by HPLC

XU Shuo, JIN Pengfei*, XU Wenfeng, ZHANG Shanshan (Department of Pharmaceutical Science, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Institute of Geriatric Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application (Beijing Hospital), Beijing 100730, China)

ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the content uncertainty of Finasteride Tablets determined by HPLC method. METHODS:

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According to the HPLC method of Chinese Pharmacopia (2020 edition), mathematical model was established, every component in the uncertainty was assessed, and content uncertainty of Finasteride Tablets was evaluated. RESULTS: The expanded uncertainty for the content determination of finasteride tablets was 1.78%, and the labeled content for determination of finasteride in Finasteride Tablets can be expressed as 99.58% ± 1.78% (k = 2). CONCLUSION: Weight uncertainty components of the reference substances and samples were main uncertainty factors, which can provide theoretical basis for accuracy control of the content determination method.

KEYWORD HPLC; Finasteride Tablets; content determination; uncertainty

测量不确定度简称不确定度，是与测量结果相关联的参数，它表征了可以合理地赋予被测量的量值分散程度^[1]。测量不确定度通常包括很多分量，对测量、试验结果的可信性、可比性和可接受性均具有重要意义。在相同的条件下进行测量时，合理赋予被测量的任何值，均具有相同的测量不确定度，即测量不确定度仅与测量方法有关^[2]。中国合格评定认可委员会进行实验室认可评审时，要求开展测量不确定度的评定^[3]，不确定度对于控制实验质量具有重要意义。HPLC测定技术是药品含量测定的主要方法之一^[4-5]，非那雄胺为一种四氮杂甾体化合物，是5α-还原酶特异性抑制剂，它能通过抑制睾酮向双氢睾酮转化，使前列腺及血浆中的双氢睾酮水平降低，在维持正常生理范围内的基础上略微升高睾酮水平，并且非那雄胺不存在和雄激素受体的亲和力，几乎不会对性功能产生影响[6]。非那雄胺片适用于治疗和控制良性前列腺增生以及预防泌尿系统事件^[6-8]，收载于2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称

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《中国药典》）二部^[9]，采用HPLC法测定该药品中非那雄胺的含量。本文根据国家质量监督检验检疫总局发布的计量技术规范《测量不确定度评定与表示》^[1]以及中国合格评定国家认可委员会发布的《化学分析中不确定度的评估指南》^[10]，并参照其他相关文献^[11-19]，评定利用HPLC法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的测定不确定度，找出不确定度产生的主要来源，并对不确定度各个分量进行评估，得到检测结果的扩展不确定度，为实验过程的控制和客观评价非那雄胺片中非那雄胺含量测定结果提供科学依据。

1.1仪器与试药  

Agilent 1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司），由北京市计量检测科学研究院检定为合格计量器具；XP-205型电子天平（0.1 mg/0.01 mg，瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司），经北京市东城区计量检测所检定为①级工作天平；实验使用的单标线容量瓶（100 mL）经北京市计量检测科学研究院检定，结果显示为A级。非那雄胺片（保列治）（规格：含非那雄胺5 mg•片^-1，批号：S018079，生产厂家：美国默沙东药厂有限公司）；对照品（批号：100611-201302，纯度：99.6%，中国食品药品检定研究院）；乙腈 [色谱纯，批号：192855，赛默飞世尔科技（中国）有限公司]；Milli-Q超纯水处理系统（美国密理博公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 色谱条件与系统适用性^[9] 色谱柱：Alltima C18分析柱（150 mm × 4.6 mm, 5 µm）；流动相：乙腈-水（50∶50）；流速：1.0 mL•min^-1；检测波长：210 nm；柱温：30 ℃；进样体积：20 µL。理论板数按非那雄胺峰计不低于3000。

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1.2.2 对照品溶液的制备^[9] 精密称取非那雄胺对照品10.38 mg，置于100 mL单标线容量瓶中，加入乙腈-水（50∶50）适量使溶解并稀释至刻度（V0），摇匀，经0.22 µm微孔滤膜滤过。

1.2.3 供试品溶液的制备^[9] 取非那雄胺片20片，精密称定为3.0742 g（MT），置于乳钵中研细，精密称取药品粉末0.3093 g（MX）（约相当于非那雄胺10 mg），置100 mL单标线容量瓶中，加入乙腈-水（50∶50）60 mL，振摇使非那雄胺溶解并稀释至刻度，摇匀，经0.22 µm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。

1.2.4 测定和计算 对照品和供试品溶液各进样20 µL，记录色谱图并测得峰面积值，计算出含量。在本实验中，对照品溶液平行制备2份，分别进样3次，峰面积都折合成称量10.38 mg（M₀）对照品计算，平均峰面积（A₀平均）为4404；供试品溶液平行制备3份，分别进样2次，峰面积都折合成称量药品粉末0.3093 g（M_X）计算，平均峰面积（A_X平均）为4268，通过建立的数学模型计算，非那雄胺（C₂₃H₃₆N₂O₂）含量为标示量的99.58%。

1.3 数学模型的建立和不确定度计算 根据HPLC外标法以峰面积计算含量的基本原理，非那雄胺片中非那雄胺含量的数学表达式如下：

式中：

代入则有：

式中：X：非那雄胺为标示量的百分含量[ % ]；C_X：供试品溶液的浓度[ mg•mL^-1 ]；C₀：对照品溶液的浓度[ mg•mL^-1 ]；V_X：供试品溶液的定容体积[ mL ]；V₀：对照品溶液的定容体积[ mL ]；A_X：供     

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试品溶液峰面积；A₀：对照品溶液峰面积；M_T：20片药品的重量[ g ]；M_X：精密称取供试品的重量[ g ]；M₀：精密称取对照品的重量[ mg ]；P：对照品的纯度，为99.6%；标示量：非那雄胺（C23H36N2O2）5 mg•片^-1。

假设u [ X ]，u [ A_X ]，u [ V_X ]，u [ M_T ]…分别是X，A_X，V_X，M_T…的不确定度，u [ X ]/X，u [ A_X ]/A_X，u [ V_X ]/V_X，u [ M_T ]/M_T…分别是X，A_X，V_X，M_T…的相对标准不确定度，则相对标准不确定度计算公式如下所示：

在计算标准不确定度时，根据《化学分析中不确定度的评估指南》^[10]，对证书或其他说明书给出区间，而没有给定置信水平，且认为极端值可能时，如对照品的纯度、温度对溶液定容体积的影响等，通常假定其为矩形分布（包含因子k = √3）计算不确定度。对于给出区间，没有给定置信水平，且认为极端值不可能时，如容量瓶、移液管等玻璃仪器的校正不确定度，可假定为三角形分布（k = √6）计算不确定度。通过对随机变化过程的重复观测得到的估计值，即不确定度分量是通过重复测量的分散性来评估时，如电子天平称量、容量瓶稀释定容、液相色谱仪测定的重复性等引入的不确定度，可利用实验的标准偏差表示。

1.4不确定度来源分析  

依照上述数学模型与不确定度计算公式，V_X，V₀，A_X，A₀，M_T，M_X，M₀和P为非那雄胺定量分析结果( X )的不确定度分量。根据各分量的性质，以上8个不确定度来源分为体积类不确定度

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（V_X，V₀）、峰面积类不确定度（A_X，A₀）、重量类不确定度（M_T，M_X，M₀）以及对照品纯度类不确定度（P）。对于每个不确定度分量，又应考虑其相应影响因素，直至影响因素变得足够小，对结果的影响可忽略为止。本实验不确定度分量的因果关系图见图1。

图1. 不确定度因果关系图

2 不确定度分量的量化

2.1对照品纯度不确定度  

非那雄胺对照品纯度为99.6%，分散区间半峰宽a = 0.05% ( p = 100%)，依照矩形分布（均匀分布）计算，取包含因子k =√3 ，对照品引入的不确定度u [ P ] = 0.05%/√3= 0.0289%，相对标准不确定度u [ P ]/P = 0.0289%/99.6% = 2.90 × 10^-4。

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2.2 体积类不确定度（V_X，V₀）

2.2.1对照品溶液定容体积（V₀）的不确定度

（1）100 mL单标线容量瓶体积校准不确定度 玻璃仪器校准时有限的准确度是容量瓶体积校准不确定度来源。经查阅《常用玻璃量器检定规程》^[20]，单标线容量瓶（100 mL）A级品的容量允差是±0.10 mL，考虑到中心区的分布几率大于极值附近，按照三角形分布进行计算，k = √6，不确定度为0.10 mL/ √6 = 0.0408 mL。

（2）温度引起的不确定度 该类不确定度属于B类，其来自和校准温度不同所导致的体积差异。空调实验室的环境温度一般处于19～25 ℃之间，最大温差为6 ℃，水溶液的体积膨胀系数α水约为2.1 × 10^-4/℃，玻璃的体积膨胀系数α玻约为1.5 × 10^-5/℃，由于溶液的体积膨胀明显大于容量瓶的体积膨胀，因此可以仅考虑前者的影响，玻璃的体积膨胀系数可忽略不计，按矩形分布计算，则100 mL单标线容量瓶的不确定度为6 ℃ × 2.1 × 10^-4/℃ × 100 mL/ √3 = 0.0727 mL。

（3）单标线容量瓶体积重复性不确定度 该类不确定度为A类不确定度，通过称量法得出，其来自于连续核查排出的满刻度体积液体的标准偏差。对一单标线容量瓶（100 mL）A级品的重复性做出评定，称得液体重量分别如下：99.903 g，99.905 g，99.897 g，99.879 g，99.881 g，99.907 g，99.895 g，99.886 g，99.908 g和99.871 g；按照贝塞尔（Bessel）公式^[1]计算：

标准偏差（S）=                （式中：X_i是第i次测量的测得值，n是测量次数，X是n次测量所得一组测得值的算术平均值），计算得到体积重复性不确定度为0.0132 mL。

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（4）合成以上不确定度来源，计算对照品溶液体积（V₀）的不确定度u [ V₀ ] =                                             = 0.0844 mL，则相对标准不确定度u [ V₀ ]/V₀ = 0.0844 mL/100 mL = 8.44 × 10^-4。

2.2.2 供试品溶液定容体积（V_X）的不确定度 供试品溶液的定量稀释也是采用单标线容量瓶（100 mL）A级品，其计算原理及结构与“2.2.1”部分一致，即u [ V_X ]/V_X = 8.44 × 10^-4。

2.3 重量类不确定度（M_T，M_X，M₀）

2.3.1 20片药品重量（M_T）的不确定度

（1）天平校准不确定度 该不确定度来源于天平校准时有限的准确度，使用的梅特勒电子天平（d = 0.1 mg）为①级工作天平，经查阅电子天平检定证书，其给出最大允差为± 1.0 mg，按照三角形分布进行计算，不确定度为1.0 mg/ √6 = 0.408 mg。

（2）重量重复性不确定度 此类不确定度属于A类不确定度，来自称量同一样品所得重量的标准偏差，取非那雄胺片20片，重复称量10次，得到其重量值分别如下：3.0740 g，3.0743 g，3.0739 g，3.0742 g，3.0742 g，3.0738 g，3.0742 g，3.0744 g，3.0740 g和3.0743 g，根据Bessel公式计算得出重量重复性不确定度是0.195 mg。

（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度为：               = 0.452 mg，因称量过程采用减重法，故u [ M_T ] =               = 0.639 mg，则相对标准不确定度u [ M_T ]/M_T = 0.639 mg/3.0742 g = 2.08 × 10^-4。

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2.3.2 供试品重量（M_X）的不确定度

（1）天平校准不确定度 所用电子天平与“2.3.1”部分一致，不确定度是1.0 mg/√6 = 0.408 mg。

（2）重量重复性不确定度 对一约0.30 g的供试品粉末，将其重复称量10次，称量结果分别如下：0.3084 g，0.3084 g，0.3084 g，0.3083 g，0.3084 g，0.3083 g，0.3083 g，0.3084 g，0.3085 g和0.3085 g，根据Bessel公式计算得到重量重复性不确定度为0.0738 mg。

（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度为：             = 0.415 mg，由于供试品的称量采用减重法，故u [ M_X ] =              = 0.587 mg，则相对标准不确定度u [ M_X ]/M_X= 0.587 mg/0.3093 g = 1.90 × 10^-3。

2.3.3 对照品重量（M₀）的不确定度

（1）天平校准不确定度 使用的梅特勒电子天平（d = 0.01 mg）为①级工作天平，查阅电子天平检定证书，其给出最大允差为± 0.15 mg，按照三角形分布进行计算，不确定度为0.15 mg/ √6 = 0.061 mg。

（2）重量重复性不确定度 对一约10 mg的非那雄胺对照品，将其重复称量10次，得到重量分别如下：10.42 mg，10.44 mg，10.42 mg，10.45 mg，10.45 mg，10.43 mg，10.42 mg，10.44 mg，10.45 mg和10.42 mg，通过Bessel公式，计算得到重量重复性不确定度为0.014 mg。

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（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度是：             = 0.0626 mg，因使用减重法进行称量，故u [ M₀ ] =                      = 0.089 mg，则相对标准不确定度u [ M₀ ]/M₀= 0.089 mg/10.38 mg = 8.57 × 10^-3。

2.4 峰面积类不确定度（A_X，A₀）

2.4.1 对照品溶液峰面积（A₀）重复性不确定度 该类为A类不确定度，其来自于采用对照品溶液重复进样时所测得峰面积的标准偏差。在本实验中，对照品溶液平行制备2份（对照品取样量分别为10.38 mg和10.55 mg），分别进样3次，按照对照品取样量10.38 mg计算，非那雄胺色谱峰的校正峰面积（A₀）分别如下：4402，4408，4408，4402，4404和4401，平均值为4404，根据Bessel公式计算：u [ A₀ ] =                = 3.13，则相对标准不确定度u [ A₀ ]/A₀ = 3.13/4404 = 7.11 × 10^-4。

2.4.2 供试品溶液峰面积（A_X）重复性不确定度 在本实验中，供试品溶液平行制备3份（供试品取样量分别为0.3093 g，0.3090 g和0.3094 g），分别进样2次，按照供试品取样量0.3093 g计算，非那雄胺色谱峰的校正峰面积（A_X）分别如下：4267，4266，4272，4268，4270和4265，平均值为4268，根据Bessel公式计算得到u [ A_X ] = 2.61，则相对标准不确定度u [ A_X ]/A_X= 2.61/4268 = 6.12 × 10^-4。

2.5 不确定度分量汇总表  

通过将以上不确定度分量进行汇总，能够明确表示出各分量的大小，如表1所示。

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表1.  各不确定度分量汇总表

3 不确定度合成与评定

3.1 不确定度的合成  

根据计算公式合成各不确定度分量后，得到非那雄胺标示量百分含量（X）的相对标准不确定度u [ X ]/X = [ (2.90 × 10^-4)² + (8.44 × 10^-4)² + (8.44 × 10^-4)² + (2.08 × 10^-4)² + (1.90 × 10^-3)² + (8.57 × 10^-3)² + (7.11 × 10^-4)² + (6.12 × 10^-4)²]^0.5 = 8.92 × 10^-3，则含量不确定度u [ X ] = 8.92 × 10^-3 × 99.58% = 0.89%。

3.2 扩展不确定度  

扩展不确定度是被测量的值以一个较高的置信水平存在的区间

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宽度，扩展不确定度U = k × u [ X ]，k为包含因子，取k = 2（大于95%的置信水平），则有U = 2 × 0.89% = 1.78%。

3.3 结果的表示  

根据以上评定结果，本实验测定非那雄胺片中非那雄胺的标示量百分含量可表示为X = 99.58% ± 1.78%（k = 2）。

4 讨论

4.1 对于不确定度的主要来源分析  

通过得出的各不确定度分量可知，重量类不确定度中的对照品重量不确定度（u [ M₀ ]）和供试品重量不确定度（u [ M_X ]）为非那雄胺片测定中的主要不确定度来源。对照品和供试品溶液稀释时的定容体积、对照品和供试品峰面积重复性不确定度对实验结果影响不大，这两类不确定度相对较小。非那雄胺对照品纯度不确定度很小，几乎可以忽略不计。由此可见，在实验操作中需要注意对照品和供试品的称量过程，该操作步骤会主要影响样品测定结果。

4.2 对于重量类不确定度的影响因素分析  

依照《中国药典》规定的称样量称取样品时，称量对照品和供试品的重量、天平精度会对重量类不确定度产生影响，实验应严格按照标准操作规程进行，注意规范操作，在此基础上，由天平不确定度导致对于测定结果的影响大小与称量样品的重量有关，所称对照品或供试品重量越大，则影响越小。另外，使用通过计量检定的高精度天平（d = 0.01 mg）可降低不确定度，从而使检测结果的可靠性提高。

· 药学研究 ·

4.3 对于体积类和峰面积类不确定度的影响因素分析  

实验中所用玻璃仪器可影响对照品和供试品定容体积不确定度，采用通过计量校准的A级玻璃容器，将有助于降低体积类不确定度对定量分析结果的影响。对照品和供试品溶液在利用高效液相色谱仪分析过程中受进样体积重复性、泵流速的稳定性、组份在色谱柱滞留变化、检测器的稳定性、分离的重复性等随机变化的影响，由于在实际测定中，液相色谱仪误差导致的不确定度在得出的色谱峰面积结果中已体现出来，故可将上述因素合并为进样重复性进行测量，属A类不确定度。实验所用高效液相色谱仪的级别可影响峰面积类不确定度，使用的液相色谱仪应具有稳定的检定参数，提示要对实验仪器进行定期检定和维护，使仪器状态保持稳定，并且在操作过程中使实验室环境参数如温度尽量与仪器校准时的环境参数相接近，将有利于降低峰面积类不确定度对定量分析结果的影响，对提高测定结果的准确性具有一定指导意义。

4.4 通过对采用HPLC法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的测定不确定度进行评定，结果表明药品检验只有按照标准操作规程规范操作，注意控制实验室环境及条件，依据例如《中国药典》等标准进行样品配制时尽量减少不必要的稀释步骤，对实验所用的电子天平、高效液相色谱仪、玻璃仪器等进行定期计量检定，使其处于良好的运行状态，才能减少不确定度的影响因素。另外，也提示在日常药品检验过程中，当测定结果处于所规定的含量边缘值时，应注意评估检验方法的不确定度之后再对检测结果是否合格进行判断。

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临床药师参与3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎

患者治疗的实践体会

邱新野，朱晓虹，刘 炜*（首都医科大学附属北京佑安医院，药学部，北京 100069）

摘 要 目的：探讨临床药师在肝硬化自发性真菌性腹膜炎治疗中的作用,为临床安全、合理用药提供参考。方法：临床药师通过熟练掌握抗真菌药的药理学、不良反应以及其防治措施，对3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者进行药学监护。结果：针对3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎的典型病例,临床药师从严重肝功异常患者氟康唑与卡泊芬净的选择、肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者首选治疗方案及影响真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验结果因素等方面对临床提出合理性意见与建议，患者最终顺利完成治疗。结论：肝硬化自发性真菌性腹膜炎临

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床较为少见，通过临床药师参与患者药物治疗方案调整，提高了临床治疗效果及用药安全性，确保患者合理用药。

关键词 临床药师；自发性真菌性腹膜炎；肝硬化；用药分析

ABSTRACT OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the treatment of spontaneous fungal peritonitis of cirrhosis, and to provide reference for clinical safe drug use. METHODS：By mastering the pharmacology, adverse reactions and preventive measures of antifungal drugs, clinical pharmacists took pharmaceutical care of 3 patients with spontaneous fungal peritonitis of cirrhosis．RESULTS：For 3 typical cases of liver cirrhosis spontaneous fungal peritonitis, clinical pharmacist provided reasonable opinions and suggestions in the selection of fluconazole or caspofungin in the patients with abnormal liver function, the preferred treatment in patients with liver cirrhosis spontaneous fungal peritonitis and influence fungi (1-3) - beta glucan D inspection results factors for clinical, finally successfully completed treatment. CONCLUSION：The clinical pharmacists participating in drug treatment regimens can improve the clinical treatment effect and increase the safety of drug use. It promotes the rational use of drugs.

KEYWORD Clinical pharmacist; Spontaneous fungal peritonitis; Liver cirrhosis; Analysis of drug use

自发性真菌性腹膜炎是终末期肝硬化中较为少见且十分凶险的并发症，但随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂及各种侵袭性操作在临床中广泛应用，自发性真菌性腹膜炎发生率较前明显增加^[1]。既往

· 药学研究 ·

研究表明，肝硬化患者中真菌所导致的自发性腹膜炎发生率约为3.6%，28天死亡率高达56%-73.3%^[2-4]。目前临床药师参与此类病例治疗的报道并不多见，笔者作为临床药师，共参与过3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者的治疗，现将治疗过程报道如下，以期为药师参与此类病例的治疗提供参考。

案例一

患者男性，57岁，因腹胀、皮肤黄染入院。肝硬化失代偿期，间断服用恩替卡韦抗病毒治疗。入院查体大量腹水，上腹轻压痛，无反跳痛。考虑为腹腔感染，给予头孢噻肟钠舒巴坦钠4.5g q12h静脉滴注治疗。治疗第3天，患者腹胀较前略减轻，实验室检查：白细胞（WBC）1.91×10⁹/L，中性粒细胞百分率（NEUT%） 46.6 %，降钙素原（PCT）<0.05 ng/ml，细菌内毒素检测41.0 pg/mL；腹水常规：外观淡黄色微浑，李凡它试验阳性，细胞总数 2.433×10⁹/L，单个核细胞 0.411 个，多核细胞 0.022 个。使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗第10天，患者诉腹胀再次加重，无发热，上腹压痛明显，无反跳痛，实验室检查：腹水常规:外观淡红色浑浊，李凡它试验阳性，细胞总数 94.9×109/L，白细胞数 0.739×10⁹/L，多核细胞 0.038 个；真菌(1-3)-β-D葡聚糖 948.9 pg/mL，细菌内毒素检测500.0 pg/mL。换用比阿培南 0.6g q12h 治疗3天，患者腹部症状仍无缓解，复查真菌D-葡聚糖238.0 pg/mL。结合患者病情，考虑真菌感染可能，加用氟康唑经验性抗真菌治疗，首剂0.4g，维持剂量0.2g qd 静脉滴注，暂定疗程4周。治疗1周后，患者腹部症状较前明显减轻，腹部B超提示腹水中量，较前明显减少，实验室检查：真菌(1-3)-β-D葡聚糖 10.0 pg/mL；丙氨酸氨基转移酶（ALT） 17.0 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 56.6 U/L，总胆红素（TbiL） 19.5μmol/L，肌酐（Crl）70.5μmol/L。药师建议转为口服氟康唑继续治疗，剂量维持不变,医生采纳药师意见。3周后查体患

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者腹部无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，腹部B超提示腹水少量，实验室检查：ALT 14.8 U/L，AST 37.3 U/L，TbiL 16.2 μmol/L，Crl 76.5 μmol/L，未发生相关药物不良反应。患者氟康唑治疗效果佳，自发性真菌性腹膜炎临床诊断成立。

用药建议及分析：（1）患者使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗自发性细菌性腹膜炎（SBP）效果不佳，结合我院病原菌特点及相关研究[5]，肝硬化腹腔感染患者中产ESBL肠杆菌发病率约占60%-70%，尤其是既往有长期头孢菌素暴露史患者；（2）患者升级比阿培南治疗SBP效果仍不理想，且无发热及其他明显不适，复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖238.0 pg/mL，PCT<0.05ng/ml。结合患者实验室检查及病情，不除外腹腔真菌感染可能，加用氟康唑诊断性治疗。相关研究显示，白色念珠菌为腹腔真菌感染中最常见病原菌，首选氟康唑治疗，对氟康唑治疗效果不佳或患者所在地区对白色念珠菌耐药率较高，应考虑存在对氟康唑天然耐药的非白色念珠菌或曲霉菌感染的可能；（3）关于自发性真菌性腹膜炎治疗周期，参考相关指南及文献报道，药师建议至少4周；（4）氟康唑为三唑类抗菌药物，肝脏毒性明显，常见不良发应为转氨酶升高，因此，对于肝病基础患者在使用此药过程中，应密切监测肝功能变化；（5）氟康唑口服吸收良好，口服血药浓度可达同剂量静脉给药后90%以上，因此，对于治疗效果显著，病情较为平稳的患者，可在疾病得到基本控制后续惯口服给药，剂量维持不变，提高患者治疗依从性。

案例二

患者男性，73岁，丙肝病史12年，因腹胀2周入院，查体全腹压痛、反跳痛明显，移动性浊音阳性，最高体温38.3℃。实验室检查：WBC 4.14×10⁹/L，NEUT 2.92×10⁹/L，ALT 12.1U/L，AST 

· 药学研究 ·

21.4U/L，考虑外院使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗效果不佳，入院初始治疗给予比阿培南 0.6g q12h静脉滴注治疗。治疗第3天，患者体温降低，腹部症状较前稍有缓解。实验室检查：PCT<0.05 ng/ml；真菌(1-3)-β-D葡聚糖 259.9 pg/mL，B超提示大量腹水。比阿培南继续治疗5天，患者腹部症状无明显缓解，复查PCT<0.05 ng/ml；真菌(1-3)-β-D葡聚糖203.9 pg/mL。考虑真菌感染可能，加用氟康唑治疗1周后，患者体温恢复正常，腹痛、腹胀缓解。腹部B超提示腹水较前明显减少。实验室检查：WBC 3.03×10⁹/L，NEUT 2.16×10⁹/L，ALT 14.1U/L，AST 21.4U/L。停用比阿培南，继续口服氟康唑治疗。治疗2周后，患者腹部症状完全缓解，复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖1006.3 pg/mL，次日停用人血白蛋白再次复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖，结果为10.9 pg/mL。患者氟康唑治疗效果较好，真菌性腹膜炎临床诊断成立。

用药建议及分析：（1）患者初始真菌(1-3)-β-D葡聚糖259.9 pg/mL，复查为203.9 pg/mL，PCT<0.05 ng/ml, 结合患者既往长时间使用广谱抗菌药物病史，因此不除外肝硬化腹腔真菌感染的可能，建议加用氟康唑治疗；（2）深部真菌感染早期病情隐匿，不宜发现，临床病死率高。其诊断的金标准是真菌培养阳性，培养周期长，阳性率低。真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验早期诊断深部真菌感染的准确性和敏感性较高，对指导临床合理用药和经验用药意义重大；（3）干扰真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验结果因素较多，引起假阳性因素包括：污染、纤维素膜透析、香菇菌多糖、白蛋白、免疫球蛋白等。患者使用人血白蛋白后复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖1006.3 pg/mL，停用该药后再次复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖转为阴性，考虑为输注白蛋白后引起假阳性。综上，使用真菌(1-3)-β-D葡聚糖判断真菌感染，应在充分除外混杂因素的前提下，结合患者实际治疗情况综合判断。

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案例三

患者女性，65岁，因肝硬化、尿黄半年入院。查体腹部压痛及反跳痛明显，移动性浊音阳性，肝功能Child-Pugh B级。腹水李瓦它试验阳性，腹水白细胞14.169×10⁹/L。考虑腹部症状重，近期多次反复住院，存在产ESBL肠杆菌感染的高危因素，初始治疗给予亚胺培南西司他丁钠 0.5g q6h静脉滴注。治疗3天后，患者腹部症状较前加重，全腹压痛及反跳痛，实验室检查：PCT 2.10 ng/ml，C-反应蛋白（CRP） 32.0 mg/L，最高体温38.3℃，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 312.1 pg/mL，结合病史不除外G+球菌感染可能，联合利奈唑胺继续治疗。治疗第7天，患者症状略有缓解，最高体温37.3℃。实验室检查：WBC 4.11×10⁹/L，NEUT 3.11×10⁹/L，CRP 24.0 mg/L，PCT 0.39 ng/ml，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 448.1 pg/mL。患者肝衰竭基础，半年内多次住院，应用亚胺培南西司他丁钠联合利奈唑胺治疗已超过72小时，腹部压痛反跳痛虽有好转但仍有发热，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 448.1 pg/mL，考虑患者为多种病原菌混合感染可能，经验性抗真菌治疗。药师建议加用卡泊芬净抗感染治疗，首剂70mg，维持剂量35mg。使用卡泊芬净治疗第5天，患者体温恢复正常，腹部压痛及反跳痛较前减轻，移动性浊音阳性，实验室检查：PCT 0.20ng/ml，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 180.6 pg/mL，WBC 3.01×10⁹/L，NEUT 3.44×10⁹/L，ALT 17.2U/L，AST 22.8U/L。患者症状、体征及实验室检查均较前明显好转，且多次真菌(1-3)-β-D葡聚糖结果转为阴性，因此，患者腹腔真菌感染临床诊断成立。停用其他抗感染药物，继续使用卡泊芬净治疗15天后，患腹腹部症状完全缓解，复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖 11.6 pg/mL。

用药建议及分析：（1）根据我院年度细菌监测及药敏数据报告提示，腹水培养中G+球菌检出率已占总检出率的40.4%，其中，粪肠球菌及屎肠球菌占18.5%，万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁可联

· 药学研究 ·

合治疗，结合患者病史不除外G+球菌感染可能，药师建议联合利奈唑胺加强抗感染治疗；（2）氟康唑为治疗肝硬化自发性真菌性腹膜炎首选药物，但该药常见不良反应为肝功能异常，对于合并严重肝功能异常的患者，药师推荐首选卡泊芬净治疗，卡泊芬净针对Child-Pugh B级患者维持剂量需要调整，结合该患者病情及药师建议卡泊芬净调整剂量为首剂70mg，维持治疗35mg。

小结

随着广谱抗菌药物的大量使用，真菌引起肝硬化患者腹腔感染的病例也逐渐增多^[5-6]。诊断真菌感染的金标准为培养阳性，但随着新技术的出现，欧洲癌症治疗研究组织真菌病研究组已将真菌(1-3)-β-D葡聚糖试验连续两次阳性作为诊断侵袭性深部真菌疾病感染的标准之一^［8］。《肺真菌病学诊断治疗专家共识（2007）》也将真菌(1-3)-β-D葡聚糖列为诊断真菌感染的重要依据^［9］。本文涉及的3份病例，虽然临床病原菌培养均为阴性，但真菌(1-3)-β-D葡聚糖结果多次复查为阳性，且经验性抗真菌治疗后，患者的临床症状、腹水量均较治疗前明显改善，故临床诊断为自发性真菌性腹膜炎是成立的。本文介绍了临床药师参与的3例真菌培养阴性，但真菌(1-3)-β-D葡聚糖阳性，临床诊断为自发性真菌性腹膜炎的病例。临床药师从抗真菌药物的选择、剂量的调整、治疗疗程、不良反应的监护及临床疗效判断等方面进行药学监护。主要包括：（1）药师建议患有肝病基础患者，应用三唑类抗真菌药物治疗过程中应密切监测肝功能，转氨酶升高达正常5倍以上并出现严重肝脏损伤临床表现时，应考虑停用三唑类药物。卡泊芬净与氟康唑比较，肝脏毒性较小，无法耐受氟康唑患者，建议首选卡泊芬净；（2）引起自发性真菌性腹膜炎最常见病原菌为白色念珠菌，首选氟康唑治疗，疗程为4周；（3）真菌(1-3)-β-D葡聚糖为诊断真菌感染的重要指标，但受感染因素较多，人血白蛋白等药物是引起该实验假阳性的主要因素，对

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于真菌(1-3)-β-D葡聚糖结果的判断，应在排除感染因素及结合患者治疗症状的基础上综合分析。综上，临床药师参与临床药物治疗工作能有效推动临床药学的发展，也能提高医院的合理用药水平，促进药物安全、合理及有效使用。

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托伐普坦致药品不良反应的文献病例分析

谢 诚，杭永付（苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006）

摘 要 目的：探讨和分析托伐普坦致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生规律及特点，为临床安全用药提供参考。方法：检索建库至2021年9月PubMed、Embase、中国知网、万方和维普期刊数据库发表的关于托伐普坦致ADR的病例报道并进行整理和分析。结果：共纳入15篇文献共计16例患者。男性7例（43.8%），女性9例（56.3%）；年龄（36~88）岁，其中≥60岁11例（68.8%）；10例（62.5%）患者在用药5d内发生ADR；ADR可累及多个系统，以新陈代谢与营养不良居多（37.5%），且均表现为高钠血症；15例（93.8%）患者经停药和/或对症及支持治疗后

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好转或治愈。 结论：临床在使用托伐普坦时应加强对ADR的监测，尤其是老年患者和用药初期，做到尽早识别及时处理，以确保临床用药安全。

关键词 托伐普坦，药品不良反应，文献病例分析

ABSTRACT OBJECTIVE: To explore and analyze the general regularity and characteristics of adverse reactions induced by tolvaptan in order to provide references for clinical safety drug use. METHODS: PubMed、Embase, CNKI, Wanfang and VIP from the establishment of each database to September, 2021 were searched for adverse drug reactions induced by tolvaptan, and the collected literatures were further analyzed statistically. RESULTS: A total of 16 cases from 15 articles were identified and included in the analysis. There were 7 males (43.8%) and 9 females (56.3%). Patients were aged from 36 to 88 years old and 11 cases (68.8%) were ≥60 years. 10 cases (62.5%) occurred ADR within 5 days after medication. ADR involved multiple systems, most of which were metabolism and malnutrition (37.5%) presenting hypernatremia. 11 cases (93.8%) were resolved or cured after drug withdrawal and/or symptomatic treatment. CONCLUSION: The clinical monitoring of ADR should be strengthened during using tolvaptan, especially in elder patients and in the initial stage of medication. Early identification and timely treatment should be achieved to ensure clinical safety drug use.

KEYWORD Tolvaptan, Adverse drug reaction, Literature case analysis

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托伐普坦是一种选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，临床上主要用于治疗明显的高容量性和正常容量性低钠血症，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）的患者，也是全球首个治疗常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ADPKD）的药物^[1]。鉴于托伐普坦具有“排水不排钠，对血压、心率、电解质、肾脏功能影响小”等优越的药理学特性^[2]，其临床使用率逐年增加，而与此同时安全性也越来越受到重视。2012年4月英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)警示托伐普坦有导致血清钠升高过快及严重神经系统不良事件的风险^[3]，2013年4月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）警告托伐普坦存在严重且可能致命的肝损伤风险^[4]。近年来，关于托伐普坦致新的或严重的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）病例也有陆续报道，但尚无系统性的研究报道。为此，本文系统检索了国内外报道的托伐普坦致ADR的病例报道并对其进行整理分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“tolvaptan”、“adverse”、“induced”、“associated”、“caused”、“related”、“followed”、“lead to”、“case”、“cases”为检索词检索PubMed和Embase数据库，以“托伐普坦”、“不良反应”、“致”、“例”为检索词检索中国知网、万方和维普期刊数据库，获取托伐普坦致ADR的病例报道。检索时限均从建库至2021年9月10日。利用EndNote软件对检索到的文献进行分类整理，剔除综述或论著类文献、重复文献及病例记载不完整的文献，最终筛选出15篇文献^[5-19]共计16例患者。

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1.2 研究方法 详细阅读纳入的病例报道，提取作者、发表年限，患者性别、年龄、原患疾病、托伐普坦的用法用量、ADR发生时间、临床表现、处置和转归等信息，同时结合文献描述采用Naranjo量表^[20]对ADR进行相关性评估，最终加以统计分析。

2 结果

2.1 性别和年龄 16例患者中男性7例^{[8, 9, 12, 14, 17, 18]}（43.8%），女性9例^{[5-7, 10, 11, 13, 15, 16, 19]}（56.3%），年龄（36~88）岁，其中≥60岁11例^{[5-8, 11-16, 18]}（68.8%）。具体情况见表1。

表1. 患者性别与年龄分布

2.2 原患疾病 包括心力衰竭患者8例^{[6-8, 12-15, 18]}（50.0%），ADPKD患者4例^{[9, 10, 17]}（25.0%），SIADH患者2例^{[5, 11]}（12.5%）、水肿^[16]和低钠血症^[19]患者各1例（6.3%）。

2.3 用法用量 12例^{[5-8, 11-16, 18, 19]}（75.0%）患者采用了说明书中的常规剂量，即≤30mg·d^-1；3例^{[10, 17]}（18.8%）患者采用了说明书中的最大剂量，即60mg·d^-1；1例^[9]（6.3%）患者超过了说明书中的最大剂量，为120mg·d^-1。具体情况见表2。

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表2. 托伐普坦的用法用量

2.4 发生时间 有2例^{[9, 14]}患者未明确注明ADR的发生时间，其余14例患者中ADR发生最快的1例[19]为用药后1h即出现黄绿视，最长的1例^[10]为用药数月后发生肝损伤，10例^{[5-8, 11, 12, 15, 16, 18, 19]}（62.5%）患者在用药5d内发生ADR。

2.5 累及系统、临床表现、处置与转归 托伐普坦致ADR可累及多个系统，以新陈代谢与营养不良居多（37.5%），且均表现为高钠血症，其次是累及消化系统（12.5%）和影响医学检查（12.5%）。15例（93.8%）患者经停药和/或对症及支持治疗后好转或治愈，仅1例^[15]（6.3%）患者最终抢救无效死亡。具体情况见表3。

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表3. 累及系统、临床表现、处置与转归

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注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；T-BIL：总胆红素；Cr-S：血肌酐

2.6 关联性评价 肯定的有4例^{[5, 9, 12, 19]}（25.0%），很可能的有9例^{[6, 7, 10, 11, 14, 15, 17, 18]}（56.3%），可能的有3例^{[8, 13, 16]}（18.8%）。

3 讨论

托伐普坦于2009年5月经FDA批准上市，现已在全球40多个国家和地区获批，包括美国、欧盟、日本和中国。既往研究显示托伐普坦最常见的ADR均较轻微，主要表现为口渴、口干、尿频、多尿和高钠血症等^{[21, 22]}，而基于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）的最新分析结果显示其近3年的相关死亡事件报告数量增加明显^[23]，故值得临床重视。

3.1 ADR与患者年龄 本研究显示16例患者中有68.8%为≥60岁的老年人，这与其适应症人群有关。流行病学调查发现，HF^[24]和

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SIADH^[25]均以老年患者多见，且患病率随着年龄的增长呈明显的升高趋势。此外，老年患者身体机能下降，常存在多病共患和多药共用的情况，也与ADR的发生率有一定关系^[23]。虽然临床试验未观察到老年患者和年轻患者在安全性上存在差别，不需要根据年龄调整用量，但不能排除某些老年患者的敏感性可能更高^[26]。因此，老年患者应作为使用该药的重点监护对象，加强对其ADR的观察与监测。

3.2 ADR与用法用量 托伐普坦常规的用法用量为15mg、每日1次，服药至少24小时以后可将剂量增加到30mg，每日1次，并可根据血清钠浓度最大增加至60mg，每日1次^[26]。有研究显示，托伐普坦单次15mg~60mg给药后其药时曲线下面积（area under curve，AUC）符合剂量线性特征，但当≥60mg时AUC的增加与剂量不呈线性关系^[27]，而其常见的ADR则呈现出剂量依赖性^[28]。本研究有1例超剂量使用的患者来自TEMPO试验^[29]，该试验入组的是ADPKD患者，起始服用60mg·d^-1一周后加量至90mg·d^-1，再一周后加量至120mg·d^-1，结果显示接受托伐普坦的患者与安慰剂组患者相比因不良事件（adverse event，AE）导致了更多停药（15.4% vs. 5.0%）。因此，临床在使用托伐普坦时应尽量避免超剂量使用，在保证有效性的同时减少ADR的发生。

3.3 ADR与用药时间 基于TEMPO试验^[29]中因AE停药的患者主要集中在用药后的第一个月内，故FDA建议患者服用托伐普坦不应超过30天^[4]。本研究显示62.5%的患者在用药5d内即发生了严重的或新的ADR，提示临床在使用该药初期应加强对患者的观察和监护，以便尽早识别和处理，从而将ADR的危害程度降至最低。

3.4 ADR累及系统、临床表现、处理与转归 本研究结果显示托伐普坦致ADR可累及多个系统，尤以新陈代谢与营养不良居多，且均表

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现为高钠血症。高钠血症作为托伐普坦较为常见的ADR一般较轻微且具有可逆性，但如果血钠上升过快或过高则可能导致严重的ADR，包括中枢神经系统脱髓鞘改变和肝损伤，前者主要表现音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢软瘫、癫痫发作和昏迷，后者则可能需要进行肝移植。不同的临床试验报道托伐普坦致高钠血症的发生率存在较大差异，跨度可达1.2%^[30]~25.6%^[31]，而说明书中注明的发生率为4.9%，这可能其入组的患者、使用的剂量及高钠血症的标准不同有关。有研究发现，患者的年龄、血钠和血钾的基线水平、尿素氮与血肌酐的比值以及托伐普坦的起始剂量是导致高钠血症的危险因素，并基于此提出一个托伐普坦致高钠血症的风险评分系统，建议高风险人群以较低的初始剂量进行治疗，同时密切监测其电解质和肾功能^[32]。一旦患者发生高钠血症则应立即停用托伐普坦及其他可能导致血钠升高的药物并予以对症及支持治疗，可选择纯水、0.2%的氯化钠溶液和0.45%的氯化钠溶液等低渗液以每天均匀降低血钠10mmol/L的速度将之降至目标值145mmol·L-1^[33]。除了高钠血症外，本研究纳入的病例还发现其可导致药物热、黄绿视和尿崩症等说明书外新的ADR，且通过相关性评价结果均为肯定。虽然上述ADR均通过停药即可快速恢复，但仍应引起临床关注。

综上所述，随着托伐普坦在临床上的应用日益增加其新的和严重的ADR相继报道。现有证据显示老年患者和用药初期可能是对其进行ADR监护的重点对象和“黄金期”，虽然绝大多数ADR经停药和/或对症及支持治疗后转归良好，但临床仍应做到尽早识别和及时处理，以确保其用药安全。

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一例肝移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌引起菌血症患者的药学监护

颜 妍¹，范铁艳²，冀召帅¹，艾 超¹，毛乾泰¹（1.清华大学附属北京清华长庚医院药学部，清华大学临床医学院，北京 102218；2. 清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心，清华大学临床医学院，北京 102218）

摘 要 本文报道1例肝移植术后肝脓肿，进而发生耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）菌血症的病例。患者在外科引流的基础上，先后采用多黏菌素B联合替加环素及头孢他啶阿维巴坦单药治疗方案进行抗感染治疗。临床药师在抗感染方案制定及不良反应监测等方面，与临床医师进行充分讨论与沟通，提出药学建议，共同保证患者安全、经济、合理用药。由此可见，移植外科多重耐药菌的诊治过程是临床药师融入治疗团队的良好切入点，既有利于体现药师的价值，也能更好的服务患者及临床。

关键词 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌；药学监护；临床药师

在我国，每100000人中，就有4个人感染耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌^[1]。随着实体器官移植技术的发展，术后免疫抑制药的长期使用，免疫功能低下群体不断扩大，使得多重耐药菌有机可乘，术后多重耐药菌的感染，给临床诊疗带来了巨大的挑战，严重威胁肝移植受者生命健康。有报道肝移植术后发生耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的发生率为12.9%^[2]。肝移植受者感染CRKP后，病死率可高达71%^[3]。因此，开展肝移植术后CRKP感染患者的用药监护具有重要意义。既有利于改善患者临床结局，又是临床药师深入临床融入治疗团队的契机。

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1 病例介绍

患者，男，34岁，身高164 cm，体重69kg。因“肝移植术后9月余，发热1天”于2021年3月4日入院。患者2020年5月16日因“酒精性肝硬化”行肝移植术，术后3天患者体温最高39.1℃，伴寒战。诉腹部手术切口处疼痛。血培养提示CRKP，2020年5月31日发现肝脓肿并于6月4日穿刺引流，多黏菌素联合替加环素治疗18d，切口感染定期换药。6月9日出现胆漏，遂行鼻胆管引流术，予头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗7d。6月16日患者再次无明显诱因出现发热，最高38.8℃，血培养再次提示CRKP，2020年6月18日夜间，患者出现咳嗽咳痰、咯血、呼吸困难，CT提示双肺炎症，给予头孢他啶阿维巴坦抗感染28d后好转出院。2020年12月6日患者再次出现发热，体温最高39.6℃，伴寒战。入院行相关检查提示肝脓肿，血培养提示CRKP，给予多黏菌素联合替加环素治疗10d，进行肝脓肿引流及其他支持治疗后好转出院，用药期间出现肌酐升高，停用多黏菌素B后肌酐逐步恢复正常。

本次入院前1d（2021年3月3日）患者无明显诱因再次出现发热，体温最高39.1℃，伴有乏力、全身肌肉痛。血常规：C反应蛋白（CRP） 16.6mg/L，白细胞（WBC）5.19×10⁹/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）78.2%，血小板（PLT）32×10⁹/L；降钙素原（PCT）0.21ng/ml；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）22.3U/L，总胆红素（TBIL）32.3umol/L，碱性磷酸酶（ALP） ： 160U/L；评估肾小球滤过率（eGFR） 110.79 ml/min/1.73m²；血培养提示为革兰阴性肠杆菌；腹部CT显示肝右后叶片状稍低密度影。临床诊断为发热，肝脓肿，肝移植状态。移植后（2020年7月24日至2021年3月3日）患者一直口服他克莫司胶囊 0.5-1.5mg q12h抗排异。

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入院后，采用替加环素联合多黏菌素B（2021年3月4日至3月9日）治疗，患者仍高热，连续3d血培养结果均回报CRKP，药敏结果提示仅对阿米卡星、妥布霉素、粘菌素敏感，对替加环素中介。此方案治疗5d后，感染相关指标未见好转，医生将抗感染方案调整为头孢他啶阿维巴坦（3月10日至3月18日）单药治疗。3月18日患者仍发热，但热峰有所下降，体温最高38.8℃，无特殊不适。血常规： CRP 57.8mg/L，WBC 3.41×10⁹/L，NEUT%：78.5%，PLT 25.00×10⁹/L；PCT 4.72ng/ml；肝肾功能：ALT 12.5U/L，TBIL 28umol/L，ALP 58U/L，ALB 28.8 g/L； eGFR 95 ml/min/1.73m² ，凝血酶原时间（PT）18.3 sec。此时医生因担心患者PT延长与头孢他啶阿维巴坦有关而将抗感染方案再次调整为替加环素联合多黏菌素B。临床药师通过进行PT延长与用药的相关性分析及文献复习后认为，PT延长与头孢他啶阿维巴坦无关。3月22日患者行肝脓肿穿刺引流，引流液培养提示CRKP。引流后患者体温、炎症指标进一步好转。3月24日患者血肌酐明显升高，临床药师分析可能为多黏菌素B引起的不良反应。遂再次将抗感染方案调整为头孢他啶阿维巴坦（3月24日至4月5日），3月27日后患者未再发热，体温最高36.9℃。4月7日血常规：CRP 6.57mg/L，WBC 2.48×10⁹/L，NEUT% 65.5%，PLT 34.00×10⁹/L；PCT 0.201 ng/ml；肝肾功能：ALT 9.3U/L，TBIL 42.4umol/L，ALP 127U/L, ALB 39 g/L；eGFR 111 ml/min/1.73m² 。PT 19.5 sec。2021年4月7日患者好转出院。患者住院期间的血肌酐水平与多黏菌素B的使用情况详见表1。

表1. 肌酐（Cre）检验值

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2 药学监护

2.1初始抗感染方案拟定

根据2017年广泛耐药革兰阴性菌感染的中国专家共识，CRKP 感染多采用以多黏菌素或替加环素为基础的2药或3药联合方案^[4]。2019年多黏菌素临床应用专家共识指出，碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌的血流感染，建议采用多黏菌素联合药敏结果敏感的1个或多个抗菌药物治疗；若没有敏感的药物，建议联合1种或2种MIC靠近折点的抗菌药物治疗^[5]。此外，有文献报道，对于CRKP引起的血流感染，含有高剂量碳青霉烯类的联合用药方案，具有更高的生存率^[6]。但2020年美国感染病协和（IDSA）指南指出，当碳青霉烯酶检测不可用或为阴性时，头孢他啶阿维巴坦，美罗培南法硼巴坦和亚胺培南西司他丁瑞来巴坦是治疗耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）引起的对于厄他培南和美罗培南均耐药的泌尿系外感染的首选治疗方案；治疗CRE引起的感染应避免使用多黏菌素B和多黏菌素E；多黏菌素E可被认为是治疗单纯CRE膀胱炎的最后手段；常规不推荐抗菌药物联合（如β-内酰胺类联合氨基糖苷类、氟喹诺酮或多黏菌素）用于治疗CRE引起的感染^[7]。分析发现，2020年IDSA指南的推荐意见与以往明显不同。这是因为，该指南的结论是基于头孢他啶阿维巴坦等新型复合制剂的临床试验得出的。因此，在这些新药可及的情况下应优先选择，若不可及，则按以往推荐意见治疗。据此，临床药师拟定了3种给药方案，方案一：头孢他啶阿维巴坦2.5g q8h 静脉连续输注3h，费用为4188元/天；方案二：多黏菌素B 50WU q12h 静脉滴注联合替加环素首剂100mg，后50mg q12h静脉滴注，费用为5506元/天，该患者医保报销后费用为1101.2元/天；方案三：多黏菌素B 50WU q12h静脉滴注联合美罗培南2g q8h 静脉连续输注3h，费用为6475元/天，该患者医保报销后费用为1295元/天。医师经与家属沟通后选择方案二进行抗感染治疗。

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2.2 初始抗感染效果不佳原因分析

3月4日至3月9日抗菌药物联合用药5天后，患者发热热峰未见下降，炎症指标及PCT不降反升，且血培养在用药72小时后仍未转阴，考虑感染未得到有效控制。分析原因如下：第一，感染源未控制：由于患者肝脓肿尚未液化，血小板低，PT延长，不具备穿刺引流条件，感染灶一直存在；第二，以往研究显示，当MIC为1mg/L时，替加环素50mg q12h的方案ANU/MIC的达标概率为12.93%，而MIC为2mg/L时，替加环素50mg q12h的方案AUC/MIC的达标概率为0%^[8]。本例患者血培养出的CRKP，替加环素MIC为4mg/L，因此推测AUC/MIC未达标；第三，替加环素在血液中浓度低，不能很好的控制菌血症。

2.3 不良反应监测

2.3.1 血肌酐水平升高及皮肤色素沉着与多黏菌素B应用有关

患者入院后血肌酐检验值见表1，多黏菌素B对肾功能影响的不良反应比较常见，患者既往使用多黏菌素B后出现肌酐升高，停药后逐步恢复。此次入院应用多黏菌素B（3月18日至3月24日）期间出现肌酐水平持续升高，且在停药后逐渐降低。Naranjo不良反应评估量表打分为8分，评价相关性为很可能。

此外，患者在使用多黏菌素B后出现了皮肤色素沉着，Naranjo不良反应评估量表打分为8分，评价相关性为很可能。

3 讨论

在制定抗感染方案时，临床药师在遵循指南及共识的基础上，

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应进行药物经济学评估，并充分考虑患方意愿。本例患者因为经济原因，初始选择了替加环素联合多黏菌素B的方案。因此，药学监护过程中，药师要密切关注替加环素与多黏菌素B的不良反应。替加环素可能引起凝血功能异常、肝功能异常等^[10]。多黏菌素则易产生肾毒性、且会引起皮肤色素沉着^[11]。

感染源的控制在外科感染性疾病的治疗中与应用抗菌药物具有同等重要的地位。对引流液颜色性状的观察有助于评价患者对治疗方案的反应性。在外科围手术期用药及多重耐药菌的诊治过程中，临床药师依靠循证证据提供药学服务，在遏制细菌耐药，更好的保障患者安全、经济、合理用药方面发挥了重要的作用。而在此过程中，临床药师逐步被治疗团队及患者接纳，获得了职业满足感。

参考文献

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一例带状疱疹患者急性间质性肾炎合并急性肾损伤的用药分析

王素萍（重庆市开州区人民医院药学部，重庆市 405400）

摘 要 目的：站在药师角度探讨带状疱疹的药物治疗，以减少药源性疾病的发生。方法：分析一例带状疱疹患者治疗过程中出现急性间质性肾炎（AIN）、急性肾损伤（AKI）的用药情况。结果：患者因带状疱疹给予抗病毒、镇痛等治疗，入院第6天出现肾功能异常，考虑为膦甲酸钠、非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗菌药物等多种药物引起的AIN、AKI。停用可疑药物，使用激素及改善循环对症治疗后患者肾功能逐渐恢复。结论：药师参与临床药物治疗可能减少药源性疾病的发生。

关键词 带状疱疹，急性间质性肾炎，急性肾损伤 

带状疱疹是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus,VZV）经再激活引起的感染性皮肤病^[1]。主要表现为成簇性的水疱、丘疱疹及丘疹，排列成带状，沿周围神经走向呈单侧分布，伴有不同程度的神经痛^[2]。带状疱疹的治疗目标为：缓解急性期疼痛，缩短皮损持续时间，防止皮损扩散，预防或减轻带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）等。临床上为缩短病程，加速皮肤愈合，减少新皮疹形成，减少病毒播散到内脏治疗上采用抗病毒治疗^[3]。

本文通过对一例带状疱疹患者发生急性间质性肾炎（AIN）、急性肾损伤（AKI）的案例进行分析，旨在规范临床医生对带状疱疹的药物治疗，提高其预防和处置药品不良反应的能力，减少药源性疾病的发生。

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1 病例资料

患者女，68岁，入院前10天无明显诱因出现右上肢、胸背部疼痛，呈阵发性烧灼样，自行服药后无好转。入院前7天右上肢、胸背部皮肤出现带状分布水肿性红斑，红斑基础上有粟粒大小簇集性水疱，于院外诊断为带状疱疹，予以口服药物治疗后水疱部分干竭结痂，但疼痛无缓解。为进一步诊治遂入院治疗，入院诊断为：带状疱疹不伴有并发症，肺气肿。

入院查体：右侧上肢、胸背部沿神经根走形呈带状分布的水肿性红斑，红斑基础上有粟粒大小水疱，部分干竭结痂，无脓疱、血疱、糜烂、渗出。治疗上主要给予膦甲酸钠氯化钠注射液2.4g+0.9%NS100ml,ivgtt,QD(D1-D6)抗病毒；甲钴胺胶囊0.5m,po,TID(D1-D13)营养神经；加巴喷丁胶囊 (D1-D7)、氨酚曲马多片1#,po,TID(D1-D7)联合注射用氯诺昔康8mg+0.9%NS100ml,ivgtt,QD(D1-D9)止痛治疗；西咪替丁注射液0.2g+0.9%NS100ml,ivgtt,QD(D1-D12)调节免疫；复方多粘菌素B软膏(D1-D9)外涂预防感染。辅助检查：血常规、乙肝三对、梅丙艾、肝肾功、电解质、葡萄糖未见明显异常。

入院第3天，患者诉右上肢、胸背部仍疼痛明显，将加巴喷丁胶囊加量为0.3g,po,TID。入院第6天，患者诉疼痛较前缓解，水疱大部分结痂，复查肾功能提示异常（详见表1），无少尿、水肿不适。考虑膦甲酸钠致急性肾损伤，停用膦甲酸钠，并给予保肾、改善循环等对症治疗。入院第9天，患者肾功能未见明显好转（详见表1），考虑急性间质性肾炎（AIN），停用所有的NSAIDs，加用糖皮质激素注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg,ivgtt,QD治疗。入院第11天，患者诉偶有一过性疼痛，大小便正常，查体：右上肢、胸背部可见暗红色斑片，无新发水疱，复查肾功能（详见表1）肌酐未进行

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性升高。入院第13天，患者诉右上肢、胸背部疼痛轻微，大小便正常，暗红色斑片变淡，水疱结痂，部分愈合。复查肾功能好转，患者要求出院。

表1. 患者住院期间肾功能指标变化情况

患者出院第4天、第18天及3个月后于我院门诊随访，复查肾功能（详见表2）及尿常规未见明显异常。

表2. 患者出院随访肾功能指标变化情况

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2 讨论

2.1带状疱疹的药物治疗

临床上带状疱疹的药物治疗主要包括：抗病毒治疗、糖皮质激素治疗、镇痛治疗及局部外用治疗等。

（1）抗病毒治疗：抗病毒治疗可加快带状疱疹皮损和急性神经炎的消退[4-6]，目前批准使用的系统抗病毒药物有：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、溴夫定和膦甲酸钠。急性带状疱疹感染临床主要选择核苷类似物阿昔洛韦（400-800mg,po,5次/d,连服7d）、伐昔洛韦（300-1000mg,po,3次/d,连服7d）、泛昔洛韦（250-500mg,po,3次/d,连服7d）。伐昔洛韦及泛昔洛韦每日给药频次较阿昔洛韦低，患者依从性高，因此目前使用更多。对于免疫受损或伴严重神经系统疾病的患者可用阿昔洛韦静脉滴注（5-10mg/kg,Q8h,疗程7d）；对核苷类耐药者可选用膦甲酸钠。该患者院外已口服药物治疗7天，水疱部分干竭结痂，仍有新发水疱，患处疼痛无缓解，入院后予膦甲酸钠抗病毒治疗。

（2）糖皮质激素治疗：目前仍对是否使用糖皮质激素治疗带状疱疹存在争议。多数观点认为在带状疱疹急性发作早期系统使用糖皮质激素并逐渐减量可抑制炎症过程，缩短急性疼痛持续时间和皮损愈合时间，但糖皮质激素对已发生PHN的疼痛无效[7-8]。该患者入院前10天已开始出现带状疱疹症状，院外已口服药物治疗7天疼痛无缓解方入院治疗，故本次入院后该患者未使用糖皮质激素治疗带状疱疹。

（3）镇痛治疗：对于轻中度疼痛，可用对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或曲马多治疗；对于中重度疼痛，可用羟考酮或吗啡，或治

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疗神经病理性疼痛的药物如加巴喷丁、普瑞巴林等治疗。对乙酰氨基酚无外周COX抑制作用，抗炎作用弱，可与阿片类、曲马多及其他非甾体抗炎药联合使用^[9]。该患者疼痛10天，影响睡眠且无缓解，入院后使用氨酚曲马多片（对乙酰氨基酚、盐酸曲马多的复方制剂）、氯诺昔康及钙离子通道调节剂加巴喷丁联合镇痛治疗。

2.2 药师点评

2.2.1 膦甲酸钠氯化钠注射液

（1）适应症：艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎；免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹毒性皮肤粘膜感染。膦甲酸钠药品说明书的适应症虽未提及带状疱疹的治疗，但《带状疱疹临床路径（2019年版）》的抗病毒药物推荐有膦甲酸钠。且温海燕、宋金春^[10]，李静^[11]等的研究均得出膦甲酸钠治疗带状疱疹疗效显著的结论。

（2）用法用量：①膦甲酸钠氯化钠注射液周围静脉滴注时，须用0.9%NS或5%GS稀释至12mg/ml后使用。我院膦甲酸钠氯化钠注射液的规格为2.4g:100ml，静脉滴注时用100ml0.9%NS稀释，该患者膦甲酸钠静脉滴注浓度是合理的。②膦甲酸钠氯化钠注射液静脉滴注速度不得大于1mg/kg/分，该患者静脉滴注时间达2小时以上，静脉滴注速度亦是合理的。

（3）不良反应：膦甲酸钠氯化钠注射液常见的不良反应为肾功能损害。为降低其肾毒性，用药前及用药期间应对患者进行水化，静脉输液0.9%NS或5%GS的量为2.5L/日。该患者使用膦甲酸钠期间，静脉输液液体总量仅400ml/日，不足规定液体量的1/6。该患者用药期间水化量不足，可能增加膦甲酸钠的肾毒性。患者抗病毒治

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疗第6天复查肾功能见明显异常，考虑为膦甲酸钠氯化钠注射液导致的急性肾损伤（AKI）可能性大。

（4）用药监护：膦甲酸钠氯化钠注射液的肾毒性大，用药期间需监测肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，做到个体化给药。该患者用药第6天方复查肾功能，提示血肌酐216.6 umol/L↑（50.0～110.0umol/L）。若在用药期间提前完善肾功能监测并及时调整给药剂量，患者肾损伤程度可能减轻。

2.2.2 其他引起肾损伤的药物

（1）急性间质性肾炎（AIN）是肾性急性肾损伤（AKI）的重要病因，可引起AIN的药物主要有：NSAIDs、抗生素、治疗消化性溃疡药物、利尿剂等。患者带状疱疹院外治疗一周疼痛无缓解入院，入院后给予氨酚曲马多片、氯诺昔康及加巴喷丁联合镇痛治疗7天。氨酚曲马多片用于中至重度疼痛的短期治疗,一般用药不超过5天；考虑使用曲马多患者突然停药可能出现戒断症状，建议该药应逐渐减量直至停用。该患者首次复查肾功能异常即停用膦甲酸钠、氨酚曲马多片，继续氯诺昔康止痛治疗；两天后复查血肌酐进一步上升，不排除NSAIDs氯诺昔康引起的可能，故予以停药。两天后再次复查肾功能较前并未好转，此时的患者虽已停用抗病毒药物及所有非甾体抗炎药，但却忽略了一直在使用的西米替丁，西米替丁亦有引起间质性肾炎引起肾衰竭的可能。

（2）膦甲酸钠应避免与氨基糖苷类、两性霉素B等具有肾毒性的药物联用，以免加重肾损伤。复方多粘菌素B软膏为硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、杆菌肽、盐酸利多卡因的复方制剂。小剂量本品局部外用虽不易引起全身毒副反应，但当患者联用其他肾毒性药物或肾功能减退时，亦有产生毒性的可能。该患者自入院开始使用

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膦甲酸钠氯化钠注射液及复方多粘菌素B软膏，入院第6天复查肾功能提示异常后停用膦甲酸钠氯化钠注射液，继续使用复方多粘菌素B软膏。入院第8天患者肌酐进一步上升，方停用复方多粘菌素B软膏。患者入院时已使用具有肾毒性的抗病毒药物，应尽量避免使用同样具有肾毒性的氨基糖苷类药物；当患者提示肾功能减退时需警惕，考虑是否停用除目标药物以外的其他可疑药物。药物不良反应可能是由不止一种药物引起的。

3 结论

综上所述，临床医生在制定药物治疗方案时应遵循药品说明书及相关指南要求，严格把握适应症。在药物治疗过程中，应严格按照药品说明书要求合理使用药品，尽量减少药品不良反应的发生。发生药品不良反应后应充分考虑多种因素，积极采取措施尽早干预，必要时减量或停用可疑的药物。

作为一名临床药师从该病例体会到如果药师能参与到患者的治疗过程中，该患者可能不会出现急性肾损伤，从而缩短患者的住院时间、节省药品及检查费用。药师参与临床治疗，对于药师来说既是机遇，又是挑战！作为药师的我们只有具备丰富的药学及临床专业知识，才能胜任。希望在不久的将来，药师能真正参与临床药物治疗，为医生分忧、服务患者、造福社会。

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临床药师参与肿瘤患者中性粒细胞缺乏预防感染的

药学监护1例

赵引利，张翠平，武 鹏（武安市第一人民医院药剂科，河北邯郸 056300）

摘 要 目的：为肿瘤患者化疗后中性粒细胞缺乏预防感染的个体化治疗提供参考。方法：对我院收治的一例经化疗后中性粒细胞缺乏未伴发热肿瘤患者，为预防感染，临床药师查阅文献、提供用药建议并提供全程药学监护，总结用药经验。结果：临床药师根据指南、共识推荐，建议检查降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP），选择β-内酰胺酶抑制剂复合制剂预防感染，医师接受建议。临床药师对患者体温、中性粒细胞计数、CRP、PCT、咳嗽咳痰情况、不良反应进行全程监护，直至恢复正常。结论：临床药师需要不断提高自身业务水平，接收最新药物资讯，熟练掌握药物信息查询和指南、共识搜索的技能，加强与医护人员和患者的沟通交流，做好随访工作，更好的发挥临床药学服务作用。

关键词 化疗；中性粒细胞缺乏；预防感染；药学监护

ABSTRACT OBJECTIVE: To provide a reference for individualized treatment of neutropenia and infection prevention in cancer patients after chemotherapy. METHODS: In order to prevent infection for a cancer patient of neutropenia without fever after chemotherapy in our hospital, clinical pharmacist consulted the literature, provided medication suggestions and provided pharmaceutical care throughout the course, and summarized the medication experiences. RESULTS: Clinical pharmacist recommended to check procalcitonin (PCT) and C-reactive protein 

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(CRP) according to the guidelines and consensus, and to choose compound preparation of β - lactamase inhibitor to prevent infection, and doctors accepted the suggestion. Clinical pharmacist monitored the patient's temperature, neutrophil count, CRP, PCT, cough and expectoration, and adverse reactions until they returned to normal. CONCLUSIONS: Clinical pharmacist need to constantly improve their professional level, receive the latest drug information, master the skills of drug information query, guide and consensus search, strengthen the communication with medical staff and patients, do a good job in follow-up work, and better play the role of clinical pharmaceutical care.

KEYWORD Chemotherapy; Neutrophil deficiency; Infection prevention; Pharmaceutical care

1 病史摘要

患者，男性，56岁，主因左侧胸膜间皮瘤9月余，接受PC（培美曲塞二钠0.9g d1+顺铂30mg d1-2）+信迪利单抗方案治疗，出院后出现骨髓抑制，胸闷、乏力、气短伴恶心2天入院。患者精神、睡眠差，气短减轻，恶心、反酸，进少量流食，上腹部稍不适，无发热，大小便正常，左中下肺呼吸音消失，左侧叩诊呈浊音，PS评分3分。血常规提示：白细胞计数 1.18×10⁹/L，红细胞计数 2.54×10¹²/L，血红蛋白 63g/L，红细胞压积 19.60%，平均血红蛋白浓度 321g/L，血小板总数 51×10⁹/L，中性细胞% 72.90%，中性粒细胞计数 0.86×10⁹/L。给予泮托拉唑钠抑酸保胃、小牛脾提取物提高免疫、输注红细胞纠正贫血、重组人粒细胞集落刺激因子升白、纠正低蛋白等对症治疗。

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次日复查血常规提示：白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、平均血红蛋白浓度、血小板总数、中性粒细胞计数继续下降。患者间断咳嗽、痰白，乏力、头晕，气短明显减轻，进食增加，恶心、反酸减轻，无发热，大小便正常；痰培养未检测到无致病菌。

2 药学服务过程

患者入院次日（d2），中性粒细胞计数0.30×10⁹/L < 0.50×10⁹/L，属于重度粒细胞缺乏，虽无发热，但感染风险大，严重者可进展为脓毒综合征甚至死亡，由于骨髓抑制严重导致白细胞计数无法反应炎症情况，欲经验性使用三代头孢预防。

2.1临床药师查阅资料

临床药师经查阅资料：①建议进行降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）等感染相关指标的检查，以了解感染情况^[1]。②患者中性粒细胞计数< 0.50×10⁹/L但未伴发热，预计将持续>7d，属高危患者^[2-3]；PCT 0.78μg/L，CRP 207.95mg/L，细菌感染可能性高^[4]，建议预防性使用抗菌药物。③经与医师沟通，参考指南、共识推荐，结合我院耐药菌谱和医师用药经验，确立使用升阶梯策略^[5]中的β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5g，q8h，疗程d3-d10，8d）。④用药过程中进行痰培养，若检出致病菌，更换为窄谱抗生素。

2.2药学监护

①密切关注患者血常规尤其是中性粒细胞计数变化，变化情况见图1，PCT、CRP变化情况见表1。入院4日（d4）中性粒细胞计数达到最低，为0.07×10⁹/L < 0.10×10⁹/L，继续给予重组人粒细胞

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集落刺激因子升白，入院10日（d10）升至8.83×10⁹/L；PCT用药前0.78μg/L，用药1周后降为0.04μg/L，未发生严重细菌感染，CRP由207.95mg/L降为126.67mg/L，说明给药有效。

②每日查房了解患者体温变化情况，体温变化见图2，入院4日（d4）体温最高达38.5℃，属于中性粒细胞缺乏伴发热，由预防用药改为治疗用药。

③查房问询患者及家属咳嗽症状变化，患者咳嗽逐渐减轻，但依然有白痰，痰培养未检出致病菌。

④不良反应：患者用药期间未出现腹泻、腹痛、恶心、皮疹等不良反应。

⑤住院期间瞩患者佩戴口罩防止交叉感染。

2.3 患者转归

患者于d3-d10经过哌拉西林钠/他唑巴坦钠8日用药，左肺呼吸音可闻及，呼吸音粗，右肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，轻微咳嗽、咳白痰，出院随访，咳嗽症状消失，无痰；体温下降，入院11日（d11）最高体温37.5℃，多饮水后自行退热，入院12日（d12）至出院，体温维持在37.2℃以下。患者精神、睡眠可，进食增加，大小便正常。入院10日（d10）患者中性粒细胞计数上升至8.83×10⁹/L。

2.4 预防建议

临床药师推荐医师下一疗程化疗后预防性使用 G-CSF，以降低粒细胞缺乏的风险^[2]；并考虑将培美曲塞和顺铂的剂量调整为原剂

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量的75%，医师采纳建议。

图1.  中性粒细胞计数变化情况

表1. CRP、PCT变化情况

图2. 患者体温变化情况

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3 分析讨论

CRP^[1]虽然在恶性肿瘤时也会升高，但其不受年龄、性别、贫血与否等因素的影响，并且较白细胞计数变化更具有特异性，在细菌感染时，CRP可呈中等至较高程度升高，可以将其下降行为作为停药的指标之一，所以患者CRP有所下降，但由于肿瘤细胞存在，数值仍处于异常值。PCT在细菌感染的反应早期（2-3ｈ）即可升高，感染后12-24h即可达到高峰，其浓度与感染严重程度呈正相关性，感染消失后恢复正常，对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、指导抗菌药物应用等方面具有较高的临床价值，患者PCT异常，但并不高，提示细菌轻微感染可能，经使用抗菌药物治疗，恢复至正常范围。

患者入院3日（d3），体温36.7℃，中性粒细胞计数0.13×10⁹/L，共识^[2]提出由于铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌病原体毒力较强，并可能引起危及生命的感染，预防性方案应主要针对这两种病原体。推荐^[2,3,5,6]选择氟喹诺酮类药物预防感染，但不建议预防性应用第三代头孢菌素。氟喹诺酮类药物在降低感染率的同时，也增加了氟喹诺酮类耐药菌株，且我院氟喹诺酮类耐药菌株统计率较高，故药师和医师均不推荐使用。患者不确定有无耐药菌株，中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯策略推荐有β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林钠/他唑巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠），哌拉西林钠/他唑巴坦钠覆盖铜绿假单胞菌和革兰阴性杆菌，经与医师沟通，患者有发热可能，经验性选择预防性使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠。用药次日，患者最高体温达到38.5℃，中性粒细胞计数为0.07×10⁹/L，病情转为中性粒细胞缺乏伴发热，符合病情预估严重程度。指导原则[7]显示，中性粒细胞缺乏伴发热患者，治疗原则为选择的药物应能覆盖可能引起严重并发症，威胁生命的常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果；推荐首选哌拉西

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林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、碳青霉烯类等抗假单胞菌β-内酰胺类药物。患者已预防使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠1日，临床药师建议先不更改药物，由预防用药改为治疗使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，继续观察患者病情变化。用药8日后，患者体温未再超过38℃，逐渐恢复至正常，见图2；中性粒细胞计数上升至8.83×10⁹/L，脱离严重感染风险，说明使用药物有效。

患者在使用抗菌药物过程中有3次体温升至38℃，但病情稳定，不需改变抗菌药物^[5]。

4 小结

肿瘤患者出现中性粒细胞缺乏未伴发热时，需先对患者病情发展做出评估，检查降钙素原（PCT）指标是否异常升高，为预防严重感染，对于高危患者，结合本院耐药菌株统计率，可经验性预防使用抗菌药物覆盖铜绿假单胞菌和革兰阴性杆菌，不推荐预防性应用第三代头孢菌素。当患者出现中性粒细胞缺乏伴发热，此时可参考《抗菌药物临床应用指导原则》和指南^[5]经验性选择治疗药物，病情较轻者选择升阶梯策略，病情较重者采取降阶梯策略。临床药师需密切监测患者体温、中性粒细胞计数、PCT变化以及咳嗽咳痰情况。

临床药师在参与肿瘤患者粒细胞缺乏会诊过程中，通过与医师进行交流和探讨，学习医师临床用药经验，给予医师合理化建议，并协助医师进行临床治疗方案制定，发挥着重要作用。在实践工作中，临床药师需要不断提高自身业务水平，接收最新药物资讯，熟练掌握药物信息查询和指南、共识搜索的技能，加强与医护人员和患者的沟通交流，做好随访工作，更好的发挥临床药学服务作用。

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参考文献

[1] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志，2017，40(4)：243-257.

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[7] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则:2015年版[M]. 人民卫生出版社，2015.

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药师思药，方剂新咏：桃核承气汤

乔溪莹（北京中医药大学附属护国寺中医医院药学部，北京 100000）

【组成】桃仁五十个，去皮尖，；大黄四两；桂枝二两，去皮；甘草二两，炙，；芒硝二两。

【用法】上四味，以水七升，煮取二升半，去滓，内芒硝，更上火，微沸，下火，先食，温服五合，日三服，当微利。

【功效】逐瘀泻热。

【主治】下焦蓄血证。少腹急结，小便自利，至夜发热，其人如狂，甚则谵语烦躁；以及血瘀经闭，痛经，脉沉实而涩者。

【方解】方中^[1]桃核即桃仁，“承气”指它内含一个调胃承气汤。桃仁活血破瘀，大黄下瘀泻热，二者合用，瘀热并治，共为君药。芒硝泻热软坚，助大黄下瘀泻热，桂枝通行血脉，既助桃仁活血祛瘀，又防芒硝、大黄寒凉凝血之弊，共为臣药。桂枝与硝、黄同用，相反相成，桂枝得硝、黄则温通而不助热，硝、黄得桂枝则寒性又不凉遏。炙甘草护胃安中，并缓诸药之峻烈，为佐使药。诸药合用，共奏破血下瘀逐热之功。服用“微利”，使蓄血除，瘀热清，而邪有出路，诸症自平。

【临床用药思考】

1、桃核承气汤是在调胃承气汤的基础上加桃仁、桂枝。调胃承气汤中芒硝是半升，桃核承气汤中芒硝是二两，意在功逐而留有余地。

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本方治疗热瘀蓄血之证，方中配伍桂枝乃仲景法中之法，寓深邃的道理于其中。血得温则行，遇寒则凝，而桂枝温通血脉，促进血行，于活血方中，可以加强其活血化瘀之效^[2]，桂枝是辛温药，是一个温阳通脉的药，由于桃核承气汤药偏寒凉，也偏于血分，大黄、芒硝、桃仁都是血分药，偏寒凉，所以仲景在这里巧用桂枝，温阳通脉与活血化瘀相辅相成，气血相乘。

2、甘草有生甘草和炙甘草之分，现在市面的炙甘草多为蜜汁甘草，可补中缓急，但多用恐助湿壅气，令人中满。方中炙甘草是必要的，利用它甘缓的作用，使得硝、黄与桃、桂相合而不至于下得过猛。

3、2020版药典芒硝的用法为：待汤剂煎得后，溶入汤液中服用，这与《伤寒论》中芒硝的方法不同，后者“内芒硝，更上火一二沸”可避免芒硝因溶解吸热导致药液降温，影响溶解，目前，市场销售芒硝多未经进一步精制，加之运输、贮存等因素，芒硝中掺杂杂质甚多，将芒硝直接冲服或溶入汤剂服用，既有碍卫生，又易出现不良反应，芒硝内服者，最好经过一个煎煮的净化过程^[3]。

【用药监护要点】

1、方中大黄、芒硝、炙甘草的用量为2：1：1。

2、桃仁用时去皮尖。有研究发现，桃仁入煎剂时，去皮或不去皮对其有效成份苦杏仁苷的煎出影响不大。所以去皮与否对减毒并无明显的意义，现实中以桃仁捣碎使用为主流^[17]。

3、本方为破血下瘀之剂，孕妇禁用。

4、原方“先食，温服”，使药力下行。服后“当微利”，使蓄血除，瘀热清，邪有出路^[4]。

5、表证未解者，当先解表，而后再用本方^[4]。

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6.炙甘草与口服避孕药、泼尼松龙之间易导致高血压、水肿、低钾血症，用药期间需监测患者血压、电解质及水肿情况。

7、甘草可降低四环素的吸收，尽量避免联合使用^[5]。

8、避免与碱性药物联用，蒽醌类化合物在碱性食物或药物作用下，易氧化而降低药效。大黄含鞣质，不宜与含金属离子西药同用，以免生成沉淀；不宜与酶制剂同用，以免降低酶的活性^[6]。

【患者用药教育】

1、水煎服，芒硝冲服^[1]。

2、因为其病位在下焦，晨起五点钟，空腹服用，一日三次，当微有小便出较容易使药到达下面，更有利于药效得发挥^[7]，。；

3、服药调护：服药后避风，不宜食用生冷油腻、辛辣食物等。

4、饮食方面：建议食用温性或具有活血化瘀作用的黑木耳、山楂、西红柿、醋、玫瑰花、桃花^[8]等食物，达到疏肝和胃作用。

5、生活起居方面：情绪要开朗，注意培养兴趣爱好，多爬山，登高远望、旅游等，使气机通达，瘀血无法阻滞于脉内^[9]。

6、四季养生保健：春天保持头发、衣服宽松，夏天不要过于贪凉，秋天不要美丽冻人，冬天是一个收藏的季节，保暖是关键^[10]。

【经方原条文梳理】

辨太阳病脉证并治法中^[11]

第106条太阳病不解，热结膀胱，其人如狂，血自下，下者愈。其外不解者，尚未可攻，当先解外。外解已，但少腹急结者，乃可攻之，宜桃核承气汤。

【现代临床应用】

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整理汇总2017-2022年核心期刊收录桃核承气的临床应用情况如下^[12-15]：

1.心脑血管疾病：研究表明桃核承气汤用于治疗急性脑出血伴便秘、痰热腑实型脑中风、冠心病室性早搏（气阴两虚兼瘀血型）、孤立性眩晕之脑梗死、额颞叶痴呆等脑性疾病、原发性血小板增多症、下肢深静脉血栓等具有良好疗效。

2.消化系统类疾病：研究表明桃核承气汤在急性胰腺炎、急性肠梗阻、急性胰腺炎、肝硬化腹水患者、瘀热型胃脘痛等消化系统疾病的临床效果确切。

3.泌尿系统类疾病：桃核承气汤在治疗阴虚湿热证前列腺炎、前列腺增生、血瘀型慢性肾衰、输尿管结石等有优势。

4.妇科类疾病：桃核承气汤在妇科疾患应用甚广，临床显示桃核承气汤可广泛应用于子宫内膜异位症、卵巢癌、肝郁脾虚，瘀热互结型痛经、瘀热互结型慢性盆腔炎、瘀热互结下焦型妇科下腹部疼痛、瘀血治疗产后肝郁化火所致抑郁症等疾病治疗，且疗效确切。

5.骨伤科类疾病：桃核承气汤在骨盆骨折后早期便秘、腹胀、促进其术后睡眠、认知功能恢复，降低谵妄风险、折后伤肢肿胀的消退及缩短、人工全髋关节置换术后，改善凝血的疗效显著，可显著缓解临床症状；

6.其它类疾病：桃核承气汤用于瘀血所致斑秃、早秃、慢性荨麻疹、慢性皮炎、慢阻肺、腹内高压、急性牙龈炎等疾病均有治疗作用。

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【现代药理研究】

现代药理研究表明^[16]桃核承气汤具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞、抑制血栓形成、改善肾功能、降血糖血脂、延缓肾小球硬化、改善肠道菌群等作用。

参考文献

[1] 邓中甲. 方剂学[M].北京：中国中医药出版社.2017：229-230.

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杨晓娟（清华大学附属北京清华长庚医院药学部，北京 102218）

很早就知道我院要去参加冬奥核酸检测，当时只觉得离自己好远，如果参加也是检验科的同事，尽管之前也有支援河北核酸检测的经历。年前收到药剂科科室领导通知可能需要部分人员支援冬奥核酸检测，我就想只要有需要，我一定报名，为这一盛事贡献自己的微弱力量。

大年初一收到科室主任的电话，问我能不能去时，当时什么都没想，就满口答应了。内心充满了骄傲和激动，我知道接下来就是沉甸甸的责任。

图 | 正在处理核酸样本的杨晓娟

从大年初二就开始了正式上岗前的培训学习，虽然已有两次支

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援核酸检测的经验，依然不敢掉以轻心，此次检测与常规新冠核酸检测不同，其人群与环境的特殊性，对检测人员提出了更高要求：双试剂三种检测方法，隔离点一天多次送样，中英双报告及北京健康宝上报。这些都要求保证检测的准确性，时效性及安全性。在医院领导的协调支持下，经过6人专班检测小组的共同努力，历时一个月，顺利完成了冬奥核酸检测的任务。

这期间除了检测任务就是隔离状态，虽然刚开始有些不适用，但在医院领导的关心和鼓励下，很快调整进入了状态，不仅学习了新的知识，结识了新的朋友，还收获了很多温暖，从副院长关心我们饮食，到药学部主任多次问候我们住宿情况，人力资源部积

极协调我们的工时，解决打卡不便等的问题，还有后勤和防疫小组的各位老师的支持和协调下，让我们全力以赴，安全、有效、顺利地完成了也一光荣任务。如果说这是一场战役，那么不仅是我们6人专班小组在战斗，而是包括了检验科、药剂科、临床药剂科、病理科、后勤处、人资处、疫情防疫小组等在内的许许多多清华长庚人在战斗。

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李 芳（清华大学附属北京清华长庚医院药学部，北京 102218）

2022冬奥会的火炬点亮了北京这座“双奥之城”，世界人民关注着北京，中国人民对赛事充满期待。我是北京清华长庚医院的一名药师，却也与冬奥多了一点点联系。大年初一值班回家，正要休息，接到通知，我院接受昌平区卫健委安排，保障冬奥医疗核酸检测，关键时刻需要党员支援，有过支援河北燕达医院核酸检测支援经历的我，很幸运地参加了这个光荣的任务。

接收到通知十分钟后，企业微信就召开了线上第一次会议。检验科赵主任详细介绍了本次任务的内容及重要性。此次任务是负责指定隔离点冬奥参赛运动员、相关服务人员及其居住环境新冠病毒核酸检测工作。会上领导强调了任务的特殊性，采样人群与环境特殊，实验需要不同试剂、不同方法，结果体现双试剂、双基因数值，报告国际标准化；隔离

点送样多批次，收样6个小时内出报告；对时效、精准、标准都有要求；同时加入的工作人员防护、实验室安全及操作标准严要求。

奥运赛事在即，任务如军令，严肃且光荣。院领导与疫情防控工作小组协调统筹，专班人员、专区实验室、专用仪器；检验科第一时间优化流程、专业培训、技术把关，处处细节展现专业性；感控人员持续督导安全防护及检测质量；院感要求任务期间隔离，作为专班团队一员的我，先取消原本春节假期的活动，收拾行李，住进隔离屋。一切准备就绪，为期三周“两点一线”专职工作生活，就这样开始了。

虽是参加过核酸支援的“老将”，任务初始，同样要接受严格强化培训与考核，在完成实验室安全防护操作，熟练掌握实验

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工作有条不紊进行着，在伟大祖国为世界交上一份完美的答卷的时候，我们也不辱使命，在自己的岗位上为赛事的顺利进行，交上了我们的答卷。2022年北京冬奥会已经圆满闭幕了，完成最后的隔离，我又返回自己的岗位，继续开展我的药学服务。虽然没有亲历冬奥现场，我内心依旧有些确幸，有些自豪，因为这段时间，我同伙伴们，同千万幕后工作者一起，为我们的冬奥会贡献了自己一份力量。

室各项操作后，我和队友顺利上岗。踏入实验室的门，我们就变身“大白”，实验规范记心间，每一环节抓细节，报告核对再核对，因为我们每个人都知道这个来自“大后方”的报告单与比赛息息相关；2月的北京，迎来了漫天瑞雪，寒潮接踵而至，由于是临时启用的专区实验室，低温条件下核酸扩增仪竟然“罢工”，找到原因后，大家抱着机器给它供暖，任何困难都没有耽误我们报告及时发出；完成工作回到隔离屋，精彩的冬奥赛事，就成了隔离时光的调味剂，为了保证每位队员的安全，大家在自己的隔离屋里，隔空为运动健儿加油助威，一起被萌萌的冰墩墩种草。

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“疫”路有“药”

胡芸芸（苏州市相城人民医院药学部，苏州 215006）

我是一名临床药师，更是一名党员，我在平凡的工作岗位上践行着药师的初心使命。药者，为患者的用药答疑解惑；药者，为患者的健康保驾护航。

伴着清晨微暖的阳光，我追寻初心所在的方向，开启了一天忙碌的工作；伴着傍晚落日的余晖，我面朝温暖所在的地方，回到欢声笑语的家中。日复一日，日子平淡而又美好。然而，一场突如其来的新冠疫情打破了原本的平静。疫情从武汉迅速爆发已两年过去了，我国一直在外防输入、内防反弹的道路上打着持久战。可随着病毒的变异，传染性增强，我国不定时的局部爆发疫情，而我们医护人员也一直奋战

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在前线，因为，疫情就是命令，防控就是责任。

我虽不是一线医护人员，没有去过严重的灾区，但我在基层也积极地参与抗疫。高速卡口测体温，高铁北站值守，门急诊采样，全员核酸检测，隔离酒店工作等等。疫情爆发之际，苏州严防死守，医护人员出入与各大高速公路卡口，阻止中高风险地区人员入苏，无论雨雪冰冻，马路上总有我们的人员在坚守。

一、高速卡口“举枪”

零下4摄氏度的一个夜晚，我身穿厚棉袄，身上贴满暖宝宝，但冬日的夜晚实在太冷，站在马路上的我始终找不到温暖，擦上消毒液的双手冰冻地有些僵硬，口罩里都是冷凝水，一个晚上不停地高举着额温枪，为苏州人民建筑一面防疫墙。

二、高铁北站防守

当太阳还在黑夜的“被窝里”时，我已早早地守候在出站口。

当人们已甜甜地进入梦乡时，我才脱下“战袍”，在寒风的护送下回到家。因为，我们要守住最后一班列车。然而，冬日的恶劣天气常常阻挠列车的到来。我在饥饿和寒冷中守候到了凌晨2点。事后，有人问我为何不早回？我的回答是“我是医务人员，也是党员，我得坚守岗位，对大家负责”。

三、隔离酒店奋战

2021年冬，我接到命令支援隔离酒店工作，孩子们送我出门时哭

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了，我有不舍与担忧，但责任重于泰山，我得去完成这个任务。核酸采样、健康监测、人文关怀是我日常的工作。在工作期间，我经历了上海迪士尼事件，苏州“1125”事件，面对过大批量隔离人员。我有工作到深夜，有凌晨4点接人，有过通宵；我也有过头痛、有过喉咙干疼、有过极度疲劳。但我坚持了，因为我知道隔离酒店是防范的最前线，是人们安居乐业的防护墙，筑牢这面墙，百姓才能安。

2022年初，大家刚结束新年的欢乐投入到工作中，小朋友们也陆续开学报道。然而奥密克戎却在

苏城悄俏露面，这是我们第一次直面病毒，医务人员，疾控人员、社区工作者，公安等部门迅速反应，快速出击，增设隔离酒店，黄码绿码专区、社区检测等。而我作为医务人员，亦频繁出入于抗疫前线，消灭疫情，党员先行。经过半个多月的奋战，苏城的疫情很快就被控制，胜利就在前方。然而，国外疫情肆虐，国内局部爆发，抗疫征途仍将继续。我的抗疫经历是千万医务工作者的缩影，现以此文献给抗疫在前线的医务工作者以及其他相关部门人员，大家辛苦了，“疫”路有“我”，胜利在握，加油！

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苏州大学附属第一医院 药学部

凝心聚力 苏战苏决——药师与您齐心抗疫

壬寅虎年伊始，苏州遭遇了新型冠状病毒奥密克戎变异株突袭。在这突发的紧急状况下，药学部快速启动疫情防控预案，临危受命抽调10名药师支援一线，配合苏州防疫指挥部进行全民核酸检测工作。留守各部门的药师坚守岗位，用实际行动配合医院防疫工作，同时积极协助互联网医院的药品调剂及合理用药指导等服务，全力保障疫情期间用药安全。

团结协助，共克时艰

同心抗疫，志愿同行！外出支援与临时封控等情况确实造成了医院本身一线部门人手的严重紧缺。面对疫情，科室凝心聚力，共度难关，党员同志积极报名参与科室内部岗位支援，有效地缓解一线部门的工作压力，助力药学工作高效开展，全面保障药学服务质量。

便民服务，用药护航

为满足了市民在疫情期间的就医需求，同时尽可能减少因就医带来的交叉感染风险，苏大附一院互联网医院火速上线运行。经线上诊疗—开具处方—药师审核处方—线上缴费—药品快递等流程，患者足不出户就可享受我院高质量医疗服务。同时，借助“苏大附一院药学部”公众号上的药物咨询平台，由专业的药师为市民解答用药问题，时刻护航患者用药安全。

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支援一线，坚守岗位

根据我院疫情防控指挥部的通知，药学部积极响应核酸采样支援工作。疫情爆发初期，时间紧任务重，临时从药学部三个突击队中抽调5名药师参与首次全

民核酸采样工作。凌晨5:45，志愿者们集结，在黎明前做好准备工作，保证采样工作有序开展。随后，又有5名药师参与我院核酸采样医疗队赴吴中区驻点支援。虽然苏州气温骤降，

但是药师们的抗疫热情持续高涨，保质保量完成了核酸采样工作，为全民核酸抗击疫情贡献力量。

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助力抗疫，献上爱心

药学部第一、二党支部、药学部青年文明号联合制剂室，在第一时间为发热门、急诊等一线医务人员献上爱心防疫包。爱心防疫包内包含药物制剂室的明星产品：尿素乳膏、倍他米松乳膏、酚炉洗剂和玉屏风饮。药师们分工合作，装样、打包、分发井然有序，及时将药学部的爱心传递到抗疫一线。

抗疫仍在继续，防控不容松懈。面对这场挑战，你我“疫”不容辞。只要大家齐心协力，必将苏战苏决！抗击疫情，药学部全体药师与您同在，一起静待春暖花开！

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