药物治疗青年药师专刊2023年1月第5期

郑州大学第一附属医院药学部简介

郑州大学第一附属医院药学部成立于1928年，历经93年的峥嵘岁月，如今已发展成为我院医疗技术团队中不可或缺的综合性科室之一，下设调剂科、供应科、临床药学科、临床药理研究中心及两个学部直管实验室，药动药效实验室和精准用药检测中心，集临床药学服务、研究及教学为一体，是中华医学会临床药学分会主委单位、原卫生部抗菌药物监测网首批成员单位、首批国家临床药学重点专科建设项目实施单位、中华医学会临床药师规范化培训基地，河南省临床药学质量控制中心、河南省药品临床综合评价中心、河南省抗菌药物临床应用监测网中心成员单位，药理学硕士学位授权点，临床药学博士学位授权点，是河南省医学会临床药学分会、河南省药学会医院药学专委会、河南省药事管理与药物治疗学、河南省药学会药学服务专委会、河南省药学会药物经济学专委会、河南药理学会肿瘤药物专业委员6个省级学会主任委员所在单位。作为国内一流的临床药学综合服务平台，拥有实验室面积1000平方米，技术能力雄厚、实验设备先进、拥有各类仪器设备100余台，包括数十种百万元以上的大型设备，仪器设备应用范围涵盖药物分析检测、药物临床试验管理系统的软硬件设备等诸多方面，学科综合实力近年

来一直在复旦版《中国最佳医院综合排行榜》中名列前茅。2022年11月20日，《2021年度中国医院综合排行榜》如期揭晓，郑大一附院药学部在排行榜中依然名列前茅，近年来，我院药学部在学科带头人的带领下群策群力，在学科建设软硬件方面均实现了跨越式发展，成绩斐然！

本期责任主编单位风采

近年来，药学部紧随医院发展步伐，不断提升科研实力和水平，先后获批有河南省精准临床药学重点实验室、河南省精准医学临床质谱工程研究中心、河南省精准临床药学应用与转化工程研究中心、河南省中美药学国际联合实验室、肿瘤个性化治疗河南省工程实验室、河南省高等学校药物基因组学实验室、郑州市临床质谱重点实验室等。科室现有员工404名，其中药学专业技术人员343名，医护人员48人，实验辅助人员3名，硕士生导师35名，博士生导师5名。药学部累计承担各类科研课题200余项，国家重点研发计划课题3项，国家自然科学基金项目14项，省部级项目21项，获科技成果奖8项。发表学术论文320余篇，其中在Adv Mater, Adv Funct Mater, Redox Biol, Clin Transl Med等权威期刊发表SCI文章157篇，获批国家发明专利15项、实用新型专利3项，主编/参编著作9部。

摘 要 药物基因组学临床上已被用于指导个体化抗抑郁药物治疗方案。多个研究表明经组合药物基因组学基因检测技术指导的药物治疗，通过综合考虑多个基因型对单个药物的最终影响，在治疗难治性抑郁症患者上对比常规经验疗法能产生更好的临床效果。本文旨在现有证据的基础上对组合药物基因组学基因检测指导抑郁症药物治疗的临床应用进行评估。

Chunxi Zhou¹，Xiang Liu²*  (1.Shanghai International Medical Center Pharmacy Department, Shanghai 201107；2. Shanghai Deltahealth Hospital Pharmacy Department, Shanghai 201702)

Abstract：Pharmacogenomics has been applied to guide clinical practice to facilitate individualized medication selection and dose adjustment in Major Depressive Disorder (MDD). Multiple studies suggested that treatment guided by combinatorial pharmacogenomic test, which considers the combined impact of multiple genotypes on a single medication, is potentially superior to normal empiric practice in achieving better clinical outcomes for patients with treatment-resistant MDD. The objective of this review is to evaluate the clinical implementation of combinatorial

周纯熙¹，刘翔²*（1.上海国际医学中心药学部，上海 201107；2.上海德达医院药剂科，上海201702）

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pharmacogenomic testing as a new decision support tool in MDD treatment.

Keyword: “combinatorial pharmacogenomics”, “Genesight”, “antidepressant”, “depression”, “clinical utility”

Less than 40% patients with Major Depressive Disorder (MDD) achieve remission on their first antidepressant trial, and the rate further declines with each subsequent attempt^[1]. Gene-drug interaction is one of the possible causes of medication failure. Multiple genetic variations (i.e., CYP2D6, CYP2C19, SLC6A4, HTR1A, HTR2A, HTR2C, and etc.) have been found to affect the pharmacokinetics/pharmacodynamics, thus the efficacy and safety, of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)^[2], which are the current recommended first line drug therapy^[3][4]. Several guidelines and FDA also recommend individualized therapy adjustment with specific genotypes for common antidepressants^[5][6][7][8].

Different genotypes on multiple genes can yield an additive effect on a single medication; for example, decreased function of CYP2D6 might be compensated by increased function of CYP2C19 in metabolism of Venlafaxine^[9]. Evidence suggests that combinatorial pharmacogenomic test (Genesight Psychotropic test, Assurex Health Inc., specifically) is a more accurate predictor of blood drug level and clinical outcome when compared to guidance based on individual genes^[10]. Different from the traditional single-

gene or multi-gene test, combinatorial pharmacogenomic test reported a combined phenotype by summarizing the weighted effects from multiple relative genotypes and genes through an algorithm-based approach^[11]. Among various marketed combinatorial pharmacogenomic testing products, Genesight Psychotropic test, developed by Assurex Health Inc., is the one at present that has been widely validated with most substantial evidence ^[10][12][13]. 

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While earlier open-label studies and small randomized controlled trials (RCTs) were criticized for small sample size and defective methodology^[14][15], several recent larger clinical trials reported that Genesight Psychotropic test increased symptom improvement, response rate, and remission rate in patients with treatment-resistant MDD^[16][17][18]. As corresponding research in China is blank, the objective of this article is to review recent clinical evidence focusing on Genesight Psychotropic test in order to provide guidance on the clinical application of combinatorial pharmacogenomic test in treatment of patients with MDD.

Clinical trials, systemic reviews, and meta-analyses (MA) were searched through Pubmed, Zhiwang, and Wanfang databases using terms “combinatorial pharmacogenomic test”, “depression”, “antidepressants”, “genomic-guided”, and “clinical”. After seizing the research specifically comparing Genesight Psychotropic test

guided care (GEN) with the general empiric care (treat as usual, TAU) and removing duplicates, 3 prospective RCTs and 1 meta-analysis were identified (Table 1):

Greden et al (2019)^[16] is the first large-scale RCT conducted on Genesight Psychotropic test in patients with MDD. The other 2 RCTs, Tiwari et al (2022)^[17] and Oslin et al (2022)^[18], were both developed parallel to Greden et al (2019). 

Brown et al (2020)^[12] conducted a meta-analysis of 2 open-label studies and 2 RCTs including Greden et al (2019). Tiwari et al (2022) also included a meta-analysis of this trial with the 2 RCTs included in Brown et al (2020).

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Genesight Psychotropic test, developed by Assurex Health Inc, accounts for the weighted effects of different correlative genetic pathways to determine the overall effect of a medication on a given patient^[11]. As Assurex Health is upgrading their product, more related genes and variants are covered in the newer version (Table 1). Per the latest version, Genesight Psychotropic test is able to detect variations on 14 genes (CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, UGT1A4, CYP3A4, UGT2B15, CES1A1, SLC6A4, HTR2A, HLA-A*3101, HLA-B*1502, and ADRA2A) and to provide guidance for 65 psychotropic medications including 22 antidepressants. 

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Based on the combined phenotype, medications were assigned to 3 categories: “use as directed” (no detected gene-drug interactions), “use with caution” (moderate gene-drug interactions; i.e., medications may be effective with dose modification), and “use with increased caution and with more frequent monitoring” (severe gene-drug interactions that may significantly impact drug safety and/or efficacy)^[20].

Adult patients diagnosed with MDD who have failed at least 1 antidepressant treatment were included in all 4 studies; patients with significant concurrent psychiatric or cognitive diseases and unstable health conditions were excluded. The per protocol analysis of Tiwari et al (2022) and Greden et al (2019) additionally excluded patients with baseline HAM-D17 score<14 (below mild depression).

Patient demographics in the 4 studies were similar (Table 1): mean age around 40 or 48 yo, higher portion of females except for Olson et al (2022) conducted by US Veteran Affairs (VA), Caucasian composite of 80% participants, mean baseline HAM-D17 score around 20 or PHQ-9 score around 17 (moderate depression), average medication failure 3.5-4.

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Treatment efficacy was mainly evaluated from symptom improvement (mean percent change of PHQ-9 score or HAM-D17 score from baseline), response rate (>50% reduction in PHQ-9 score or HAM-D17 score from baseline), and remission rate (HAM-D17 score<7 or PHQ-9≤5).

All studies found more symptom improvement at week 8 (or week 10) in GEN group compared to TAU group. Statistically significant difference was reported by Oslin et al (2022), MA of Tiwari et al (2022), and Brown et al (2020), but not Greden et al (2019) and RCT of Tiwari et al (2022) (Table 1). Response rate at week 8 (or week 10) was significantly increased in GEN group over TAU group with similar effect size by all studies except for RCT of Tiwari et al (2022) (Table 1): Oslin et al (2022): OR=1.36, Tiwari et al (2022): OR=1.44(MA), Brown et al (2020): RR=1.40, Greden et al (2019): RR=1.3 (p<0.05 for all). Results of remission rate followed the same pattern as response rate (Table 1): Oslin et al (2022): OR=1.38, Tiwari et al (2022): OR=1.69(MA), Brown et al (2020): RR=1.49, Greden et al (2019): RR=1.51 (p<0.05 for all). 

In terms of the long-term benefit of combinatorial pharmacogenomic test group, per the 3 RCTs, the positive effects of GEN group on symptom improvement, response rate, and remission rate at week 8 were carried over to the end of trials. The statistical significance was not reported in Greden et al (2019) and Brown et al (2020); Oslin et al (2022) specifically reported statistically significant increase in GEN group over TAU group in symptom improvement and response rate at week 24 (p<0.05), but not in remission rate. 

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There was no statistically significant difference in the number of ADEs between GEN group and TAU group per data reported.

The quality of current evidence on Genesight Psychotropic test is highly limited by the following aspects (Table 1): 

In addition, results focusing on Genesight Psychotropic test might not be generalized to the general patient population (~80% of subjects were Caucasian) and to other combinatorial pharmacogenomic test products (potential discrepancies in the approach used by each testing products were acknowledged^[14][15]). 

According to reported data, about 80% patients in the experimental group were already taking medications with no or moderate gene-

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drug interaction (“use as directed” or “use with caution”) at baseline, which required minimum therapeutic intervention. Further subgroup post hoc analyses showed that combinatorial pharmacogenomic test was most beneficial to those patients who are expected to have severe gene-drug interactions (“use with increased caution and with more frequent monitoring”); Genesight Psychotropic test significantly increased their symptom improvement, response rate, and remission rate (p<.0.05)^[16][21]. However, such group of patients would not be able to be identified unless they did a pharmacogenomic test. Some cost-effectiveness studies in Canada reported less healthcare costs in patients receiving treatment guided by combinatorial pharmacogenomic test versus TAU^[22][23], whereas cost-effectiveness modeling has to be analyzed in terms of specific countries due to different health care systems.  

There is no available algorithm-based combinatorial pharmacogenomic tests targeting psychotropic medications in China at present.

Several small-scale retrospective cohort studies of regional patient cases found significantly higher symptom improvement and response rate by week 8 (p<0.05) and reduction in ADEs (p<0.05) associated with pharmacogenomics-guided (single-gene or multi-gene test) care versus general care in patients with MDD^{[24][25][26][27][28]}. However, those studies were limited by small sample size (n<100 in most studies).

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Clinical trials evaluating clinical utility of combinatorial pharmacogenomic test in Asian patients with MDD are missing. The frequency of genotype can differ among different demographic groups: for instance, in CYP2C19 polymorphism, *2 and *3 alleles (loss of function) are more common in Asian people whereas *17 allele (increased function) are frequently seen in Caucasians and Africans^[2]. Therefore, the weighted algorithm used by Genesight Psychotropic test might not maintain the same accuracy in predicting clinical outcomes in Asian patients (<10% subjects were Asians in the studies). More clinical data of Asian group would be required. 

Combinatorial pharmacogenomic test (i.e., Genesight Psychotropic test) might be used to help guide personalized antidepressant therapy for adult patients with MDD who have failed their previous medication trials in order to achieve better response and remission in the earlier phase of MDD treatment, and the positive effect may be carried to long-term maintenance treatment. Meanwhile, non-pharmacogenomic factors also need to be taken into consider. The benefit of combinatorial pharmacogenomic test in reducing ADEs is not clearly shown. More high-quality clinical trials with sufficient sample size and more various patient demographics are needed. Regular use of combinatorial pharmacogenomic test in China is further restricted by potential demographic differences in genotype patterns and limited product choice and access. Relative clinical trials and cost-effectiveness studies in Chinese patients would be helpful.

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王宇辉，高梅梅，关克磊¹（郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052）

摘 要 目的：运用Meta分析方法评价毛果芸香碱治疗干燥综合征干燥症状的有效性。方法：计算机检索中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、Cochrane图书馆、PubMed、Embase和Web of Science。筛选并收集毛果芸香碱（试验组）治疗干燥综合征的随机对照试验（RCT），采用Cochrane 5.3.0偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评价，Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：本研究共纳入8项RCT，共计1476例患者。纳入的RCT研究质量不确定性较高，试验组的全球口干评估改善率、全球干眼评估改善率、唾液分泌变化量均优于对照组，结果具有统计学差异。结论：证据显示毛果芸香碱可以治疗干燥综合征的干燥症状，但纳入研究质量有待提高。

关键词 毛果芸香碱；干燥综合征；有效性；Meta分析

干燥综合征（SS）是一种能够引起外分泌腺功能障碍的全身性自身免疫性疾病^[1]。临床表现较为复杂，主要症状有干燥性角膜结膜炎和口腔干燥，约30%的患者出现全身多脏器的病变，5%的患者发展为恶性淋巴瘤危及生命。流行病学资料显示，我国SS患病率高达0.3%~0.7%，居自身免疫性疾病之首^[2]。临床上主要使用眼泪或唾液替代品来缓解患者的干燥症状^[3]。该法虽然会暂时缓解干燥症状，但通常无法真正提高受破坏腺体的分泌能力，因此无法减少眼部和口腔的继发症状。因此，亟需一种新的方法或药物能够提高受破坏腺体的自身分泌能力，既减轻干燥症状又减少相关并发症的发生。

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毛果芸香碱（Pilocarpine）是一种源自南美灌木毛果（Pilocarpus jaborandi）的天然化合物。通过与毒蕈碱型M3受体结合从而激动胆碱能副交感神经，可引起人体的平滑肌收缩，并刺激各种外分泌腺。有研究表明^[3]，毛果芸香碱可以缓解自身免疫性外分泌疾病的干燥症状，但目前相关临床证据较少且存在争议，基于此，本研究采用Meta分析方法系统评价了毛果芸香碱治疗干燥综合征的有效性，旨在为临床治疗提供循证参考。

1.1.1 纳入标准 ①国内外研究中公开发表的随机对照试验（RCT）； ②符合干燥综合征诊断标准的患者；性别，年龄不限；③试验组患者使用毛果芸香碱制剂，对照组患者使用安慰剂；毛果芸香碱制剂和安慰剂在外观上无法分辨。

1.1.2 排除标准 ①非RCT研究；②非中、英文文献；③研究对象不符合干燥综合征诊断标准; ④未涉及上述干预措施或结局指标的文献；⑤重复发表的、无法获取原文的文献。

计算机共检索7个数据库，其中中文数据库有中国知网（CNKI）数据库，万方数据库，中国生物医学文献（CBM）数据库；英文数据库有Cochrane图书馆，PubMed，Embase，Web of Science。中文检索词为“干燥综合征” “干燥综合症” “休戈兰氏症候群” “乾燥症” “毛果芸香碱” “匹鲁卡品” “匹罗卡品”；英文检索词为“Sjogren syndrome” “Sjogrens Syndrome” “Sjogren's syndrome” 

“Sicca syndrome” “SS” “Pilocarpine” “Isoptocarpine” “Isopilocarpine” “Salagen” “Ocusert”。检索方式为主题词加自由词，检索时限均为各数据库建库起至2022年10月31日。

由2名研究人员根据纳入与排除标准独立筛选文献并相互比对筛选结果，如有争议则与第三方协商解决。确定纳入文献后根据预先确定的信息提取表提取信息，信息提取表包含项目如下：研究名称，第一作者，发表年份，患者基本信息（患者例数，性别，年龄），干预措施，结局指标等。

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采用Cochrane偏倚风险评价工具ROB（Risk of Bias）5.3.0对纳入的RCT方法学质量进行评价^[4,5]。采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比（RR）及其95％置信区间（CI）表示；连续型变量采用标准化均数差（SMD）及其95％CI 表示。采用χ2检验（检验水准α＝0.1）结合I 2检验对纳入研究结果间的异质性进行评价；若各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I 2＜50％），采用固定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型进行分析^[6]。

按既定检索策略检索各数据库，共得到相关文献473篇；经过去重、初筛、复筛后，最终纳入7篇文献^[7-13]，涉及8项RCT（J. D. Nelson的研究包含两项RCT）。纳入研究基本信息见表1。

表1. 2020APSN关于正确使用HIF-PHI的主要建议

a：有效性结局指标：①全球口干评估改善率，②全球眼干评估改善率，③唾液分泌变化量。

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所有纳入研究的研究类型均为RCT；3项研究描述了随机化方法，包括计算机随机表法，随机数字表法；3项研究内容涉及分配隐藏，包括密封随机信封法和介入第三方；2项研究报道了对研究者和患者施盲； 1项研究明确对结果评估过程施盲；6项研究描述了完整的结果数据；1项研究描述了低风险的报告偏倚；有5项研究存在其他偏倚高风险，高风险来源为论文作者和研究药物来自同一公司；详细信息见图1。

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图1. 偏倚风险条形图

2.3.1 全球口干评估改善率 5项研究包含6个RCT报道了全球口干评估改善率，因各研究间无统计学异质性（P=0.70，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者的全球口干评估改善率显著高于对照组[RR=1.95，95%CI（1.68，2.27），P<0.00001]。

图2. 两组患者全球口干评估改善率的Meta分析森林图

2.3.2 全球眼干评估改善率 5项研究包含6个RCT报道了全球眼干评估改善率，因各研究间无统计学异质性（P=0.62，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者的全球眼干评估改善率显著高于对照组[RR=1.74，95%CI（1.47，2.06），P<0.00001]。

图3. 两组患者全球眼干评估改善率的Meta分析森林图

2.3.3 唾液分泌变化量 3项研究报道了分泌改变量，因各研究间具有统计学异质性（P=0.006，I2=80%），故采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者的唾液分泌变化量显著高于对照组[SMD=1.24，95%CI（0.44，2.03），P=0.002]。

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在有效性指标中，全球口干评估改善率、全球干眼评估改善率为患者主观指标，通过标准化视觉模拟量表（Visual Analog Scale，VAS）调查问卷打分的方式对患者用药后的主要感受进行评价：0mm为极度干燥和不适，100mm为湿润且舒适。当VAS得分＞55mm时判定有效，反之则视为无效。各RCT中的唾液分泌变化量的测量方法不尽相同。如A. S. Papas的研究中收集了服药后30min、45min、60min的唾液并称重，通过比较唾液的重量变化来表示唾液分泌量的改变；J. D. Nelson则是通过计算唾液-时间曲线下面积的变化量来表示唾液分泌的变化情况。为了消除不同统计方法导致的结果偏差，本研究选用标准化均数差（Standard Mean Difference，SMD）作为唾液分泌变化量的统计指标。此外，研究结果表明^[12]，长时间使用毛果芸香碱治疗干燥综合征的干燥症状不仅可以刺激相应腺体分泌，还能恢复部分受破坏腺体的基础分泌能力。

根据以上结果显示，试验组的全球口干评估改善率，全球干眼评估改善率和唾液分泌变化量均高于对照组，结果具有统计学差异。总体来说，毛果芸香碱可以改善干燥综合征的干燥症状，刺激涎腺和泪腺分泌；但纳入研究质量不确定性较高，研究年限较早，其有效性需要进一步论证。

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图4. 两组患者唾液分泌变化量的Meta分析森林图

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· 循证药学 ·

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· 药学监护·

倪晨旭¹，钱红²，李冬洁¹，沈甫明¹，许青²等（1.上海第十人民医院药学部，上海 200031；2.上海第十人民医院肿瘤内科，上海 200031）

摘 要 目的：本文报道1例患者因胸腺瘤，行免疫联合化疗后，出现眼型肌病等症状。临床药师排除胸腺瘤合并重症肌无力，PD-1抑制剂及化疗的影响后，利用全外显子组高通量测序发现患者是罕见遗传性杆状体肌病的病例。方法：患者女，68岁，胸腺鳞癌术后2年余。2022年6月21日和7月12日行PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案治疗2周期，胸部CT显示病灶缩小一半以上，疗效评估PR。患者治疗后出现复视、眼肌无力（右）、畏光、视力下降等症状，遂请眼科和脑外科会诊，行眼底检查，颅脑MRI，头面部肌电图，肌酸激酶、乳酸脱氢酶、免疫因子，及重症肌无力抗体等检查均未见异常。临床初步诊断为眼肌麻痹，综合考虑为药物毒副反应导致。临床药师根据我国药品不良反应关联性判断标准对本病例进行分析评价，排除疾病及药物的影响。临床药师和医师讨论病例后，建议患者行全外显子组高通量测序。结果：等待测序结果期间，患者予地塞米松注射液、甲钴胺营养神经对症治疗10天，患者自述症状未有明显改善，患者停用PD-1抑制剂和白蛋白紫杉醇。8月16日调整治疗方案为：长春瑞滨+卡铂，患者治疗后无恶心呕吐等不适。9月10日患者自述眼肌无力和视力下降的症状逐渐改善，而复视、畏光未有明显好转。9月23日全外显子组高通量测序结果示：共检测404539个基因表达，发现1023个基因突变，经过计算变异系数，并结合基因表达深度，最终筛选出了8个基因，MUC6、MUC5B、TRBV6-5、USP17L22、HSPA6、LILRA6、HS6ST1和NEB。最值得注意的是NEB基因突变，它高度与遗传病杆状体肌病

相关（Nemaline myopathy，NM）。NM是一种罕见的具有遗传异质性的先天性肌病，因在患者肌纤维中发现大量杆状体，物质异常沉积而命名。结论：患者外周血检测到的突变SNP位点是在基因组上的2号染色体，位置是151592126，其碱基由T突变为C，同时该位点是在NEB基因上。结合患者临床表现、辅助检查及基因检测结果，明确诊断为杆状体肌病。临床药师利用高通量测序技术，参与肿瘤治疗药学监护，有利于保障肿瘤患者用药安全，提高临床药物治疗水平。

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关键词 PD-1抑制剂；胸腺癌；全外显子组高通量测序；杆状体肌病

胸腺瘤是前纵隔最常见的肿瘤，SEER数据库显示，胸腺肿瘤在亚裔中的发病率（3.74/100万）要远高于白人（1.89/100万)，且与中国的数据接近。胸腺肿瘤的一个独特的特点是其常可伴发自身免疫性疾病，胸腺瘤约1/3合并重症肌无力（myasthenia gravis, MG）^[1]。胸腺瘤的首选治疗方法是手术切除，常用化疗药物包括：铂类、蒽环类和紫杉醇等。免疫检查点抑制剂已成为恶性肿瘤治疗的重要组成部分，其通过抑制肿瘤细胞免疫逃逸，增强T细胞肿瘤杀伤效应发挥抗肿瘤作用^[2]。程序性死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制剂是目前临床运用最广泛的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1与其配体PD-L1的相互作用恢复内源性抗肿瘤T细胞反应。多项研究表明，胸腺肿瘤上皮细胞存在较高的程序性死亡受体配本1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表达，在胸腺瘤中PD-L1表达可达23%~68%，提示PD-1/PD-L1抑制剂治疗胸腺瘤有一定的应用前景。而PD-1抑制剂对恶性肿瘤产生良好疗效的同时也会产生一系列累及多器官系统的不良反应，免疫治疗相关不良反应，常累及皮肤、肠道、肝、肺、心脏、泌尿

系统、内分泌等靶器官^[3,4]。目前关于免疫检查点抑制剂治疗引起的免疫性不良反应的机制尚不清楚，有研究报道可能是由于过度激活的自身免疫细胞侵入人体正常器官，连续的攻击自身正常组织器官^[5]。PD-1抑制剂导致的免疫性肌病不常见^[6]，但会对患者的生活质量产生较大影响。目前未有分辨胸腺瘤合并眼肌型重症肌无力、PD-1相关免疫性肌病，及遗传性肌病的判断标准。随着二代测序技术的不断发展，遗传性肌病的基因诊断有了飞跃式进步。遗传性肌病是由于基因突变导致肌肉组织发育成熟障碍、肌纤维及其细胞外基质结构蛋白缺陷、信号转导异常、能量代谢障碍及收缩舒张功能异常的一类疾病。

· 药学监护·

本文报道1例患者因胸腺瘤行卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗后，出现复视、眼肌无力（右）、畏光、视力下降等症状。临床药师排除胸腺瘤合并重症肌无力，PD-1抑制剂及化疗的影响后，利用全外显子组高通量测序发现患者是罕见遗传性杆状体肌病的病例分析。

患者女，68岁，胸腺鳞癌术后2年余。2020年2月因胸部不适，患者至医院就诊，PET-CT示：1）左前纵膈MT可能，2）两肺微小结节，3）左乳术后改变，4）肝脏囊肿及钙化灶，5）子宫肌瘤。遂行穿刺病理示：(纵膈肿物)恶性肿瘤。肺部CT示：左前纵膈软组织肿块，胸腺瘤可能。2月20日患者行全麻下单孔VATS左进胸纵膈肿瘤切除术，病理示：(纵膈)胸腺鳞癌(非角化型)，侵犯包膜，肿物旁淋巴结171枚见癌累及。免疫组化示：P40(少量+)、CD3(少量+)、CD5(少量+)、CD20(少量+)、CD79a(少量+)、EBER(-)、CD1a(少量+)、CD117(+)、TF-1 (-)、SYN(少量+)、CgA(少量+)、EMA(部分+)。术后行胸部放疗(具体剂量不详)，4月10日行PP方案化疗(紫杉

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醇脂质体210mg D1，奈达铂40mg D1-2)，后因肝功能异常，5月11日和6月12日患者化疗方案减量(紫杉醇脂质体150mg d1+奈达铂30mg D1-2)，化疗后依然出现肝功能异常、骨髓抑制，停止化疗。

2022年6月患者复查PET-CT提示：肿瘤复发伴左侧胸膜转移。患者入院治疗，入院诊断：1）胸腺恶性肿瘤(鳞癌)，2）胸膜继发性恶性肿瘤，3）甲状腺恶性肿瘤(术后)。患者既往有甲状腺切除史，其余无特殊。患者的父亲和哥哥有帕金森病史。患者6月21日起行PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗200mg D1+白蛋白紫杉醇300mg D1+卡铂500mg D1 q3w方案治疗，辅以保肝、护胃、止吐、防过敏等对症治疗，患者出院后出现皮疹，考虑铂类过敏可能，门诊予抗过敏治疗后好转。7月12日继续行免疫治疗+TC方案化疗，具体方案：卡瑞利珠单抗200mg D1+白蛋白紫杉醇300mg d1+卡铂500mg D1 q3w方案治疗，无明显不适，出院前予以新瑞白保护骨髓功能。8月1日胸部CT示：与2022-6-10片比较：1）前中纵隔区低密度影大致相仿；2）左侧后胸壁胸膜局限性丘状增厚较前明显退缩；3）左肺上叶前段、舌段(纵隔旁)间质炎症性改变，支气管软经度扩张；4)右肺上叶后段微小结节，较前片相仿；5）两肺上叶及右肺中下叶多发粟粒灶。患者治疗后胸部CT显示病灶缩小一半以上，疗效评估部分缓解 (Partial response, PR)。而患者7月15日出现复视、眼肌无力（右）、畏光、视力下降等症状，遂请眼科和脑外科会诊，行眼底检查，颅脑MRI，肌酸激酶、乳酸脱氢酶、免疫因子检测等均未见异常。患者右眼睑无法抬起，由于畏光在室外需要长期佩戴墨镜，复视和视力下降使其查看手机等小字体时需要佩戴老花镜，严重影响了患者的正常生活和生活质量。

患者后于上海华山医院行肌电图、重症肌无力抗体等检查均未见异常，于上海第一人民医院眼科就诊，临床初步诊断为眼肌麻痹，综合考虑为药物毒副反应导致。7月16日予患者地塞米松注射液（5mg，qd，静滴）、甲钴胺营养神经治疗。一个月后患者自述症

状未有明显改善，患者停用PD-1抑制剂和白蛋白紫杉醇。临床药师和医师讨论病例后，建议患者行全外显子组高通量测序，经患者知情同意，采集患者外周静脉血进行全外显子组高通量测序。8月16日调整治疗方案为：长春瑞滨40mg (30mg/m2) D1+卡铂400mg (AUC=5) D1 q3w，患者治疗后无恶心呕吐等不适。9月10日患者自述眼肌无力和视力下降的症状逐渐改善，而复视、畏光未有明显好转。9月13日全基因外显子测序结果（图 1）示：共检测404539个基因表达，发现1023个基因突变，经过计算变异系数，并结合基因表达深度，最终筛选出了8个基因，MUC6、MUC5B、TRBV6-5、USP17L22、HSPA6、LILRA6、HS6ST1和NEB。临床药师查阅相关文献，前三个基因是和肺腺癌相关，后面4个是和肿瘤相关的基因。最值得注意的是NEB基因突变，其高度与遗传病杆状体肌病（Nemaline myopathy，NM）相关。NM是一种罕见的具有遗传异质性的先天性肌病，因在患者肌纤维中发现大量杆状体，物质异常沉积而命名^[7]。患者外周血检测到的突变SNP位点是在基因组上的2号染色体，位置是151592126，其碱基由T突变为C，同时该位点是在NEB基因上。结合患者临床表现、辅助检查及基因检测结果，可明确诊断为NM。

图1. 患者全外显子组高通量测序结果

· 药学监护·

本病例患者因胸腺恶性肿瘤(鳞癌)，行卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗2个周期，疗效评估PR。患者治疗后出现复视、眼肌无力（右）、畏光、视力下降等症状。行眼底检查，颅脑MRI，肌电图、重症肌无力抗体等检查，均未见异常。临床初步诊断为眼肌麻痹，综合考虑为药物毒副反应导致。临床药师和医师讨论病例后，建议患者行全基因外显子测序。同时予地塞米松激素冲击、甲钴胺营养神经对症治疗，治疗一个月症状未有明显改善，患者停用PD-1抑制剂和白蛋白紫杉醇。患者治疗方案调整为：长春瑞滨+卡铂，治疗后无恶心呕吐等不适。两个月后患者自述眼肌无力和视力下降的症状逐渐改善，而复视、畏光未有明显好转。全外显子组高通量测序结果示：患者外周血检测到的突变SNP位点是在基因组上的2号染色体，位置是151592126，其碱基由T突变为C，同时该位点是在NEB基因上。结合患者临床表现、辅助检查及基因检测结果，可明确诊断为NM。

根据我国药品不良反应关联性判断标准^[8]对本病例进行分析评价：

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1.1是否可用患者的疾病进展、其他治疗等影响来解释？ 胸腺恶性肿瘤出现眼肌无力症状，临床首先考虑可能是重症肌无力（Myasthenia gravis，MG）。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80%以上的MG患者。遂检测人抗连接素（Titin）抗体、IgG和抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体，结果显示均无异常。绝大多数胸腺瘤相关 MG可检测出AChR 抗体，除此之外，多合并Titin抗体及RyR抗体^[9]。Titin抗体多见于病情较重的患者，且阳性率越高，提示重症肌无力患者病情越严重。患者未行肌肉活检，肌电图检查正常。且

患者因胸腺恶性肿瘤，行卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗后疗效评估PR，肿瘤缩小一半以上。综上所述，可以基本排除是由于疾病进展导致的不良反应症状。

1.2 用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？患者因胸腺恶性肿瘤，行卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗两周期后出现不良反应，无法判断时间关系。

1.3 是否符合该药已知的不良反应类型？患者因胸腺恶性肿瘤，行卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗后出现不良反应。

① 铂类药物导致的眼毒性，主要是神经毒性导致的，包括视神经盘水肿、球后视神经炎、双侧视神经肿胀、锥体机能不良继发的视力下降、视力模糊等^[10]。铂类药物中神经毒性最大的是顺铂，此患者使用的是卡铂。且患者后续停用卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇，调整治疗方案为：长春瑞滨+卡铂，不良反应未完全缓解，但未加重。综上所述，此患者的不良反应可以基本排除是卡铂引起的。 

② 白蛋白紫杉醇引起眼毒性不良反应的报道较多^[11]，并且说明书上也有明确报道。注射用白蛋白紫杉醇临床试验中报告了视力模糊、结膜炎、泪液分泌增多、角膜炎和眼/视觉干扰。在欧美患者进行的临床研究中，眼/视觉不良反应占全部患者（N = 366）的13%，重度占1%，症状包括角膜炎和视力模糊，见于接受超出临床推荐剂量的患者（300mg/m2或375mg/m2的患者），通常是可逆的。在中国患者进行的I期临床研究中，1例接受350mg/m2剂量的患者治疗后出现一过性3级视力模糊/复视；在中国转移性乳腺癌患者随机对照临床试验中，4例（4%）患者报告出现轻度视力模糊，症状表现均为一过性，可自愈。此患者白蛋白紫杉醇的用量是

· 药学监护·

300mg/m2，与研究报道的发生不良反应的剂量相似，而停药两个月后患者自述症状逐渐改善。且患者2020年4月、5月和6月使用紫杉醇脂质体，虽出现肝功能异常、骨髓抑制的不良反应，但未有眼毒性不良反应发生。综上所述，此患者的不良反应可以基本排除是白蛋白紫杉醇引起的。  

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③ 已有PD-1抑制剂引起眼毒性的相关报道^[12]。胸腺瘤内产生大量针对自身抗原的特异性T细胞，T细胞进入循环系统导致T细胞亚群组成紊乱，从而引起自身免疫性疾病^[13]。对于即使没有合并自身免疫性疾病的胸腺瘤患者，血液中也有几种针对细胞因子的自身抗体促进自身免疫^[14]，当胸腺瘤患者使用PD-1 抑制剂时，针对自身抗原的特异性T细胞的功能被进一步激活，攻击人体正常组织，这可能是胸腺瘤频发免疫性不良反应的机制。而肿瘤免疫抑制剂相关MG病情通常较重，肌无力危象发生率高。需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合免疫球蛋白或血浆置换。而此患者仅有眼肌相关症状，手足并未有肌无力的表现。综上所述，此患者的不良反应可以基本排除是PD-1抑制剂引起的。而患者使用PD-1抑制剂联合化疗治疗的疗效较好，停药后不良反应症状逐渐改善，能否重启免疫联合化疗治疗的证据不足。

1.4 减量或停药后，反应是否减轻或消失？患者因眼毒性停用卡瑞利珠单抗和紫杉醇，治疗方案调整为长春瑞滨+卡铂，两个月后不良反应症状逐渐好转。

1.5 患者再次使用可疑药品后是否再次出现同样的反应事件？患者调整治疗方案为：长春瑞滨+卡铂，未再使用卡瑞利珠单抗和紫杉醇，不良反应症状逐渐好转。

药品不良反应关联性判断标准对本病例进行分析评价，排除是疾病进展和药物引发的不良反应。结合患者临床表现、辅助检查及全外显子组高通量测序结果，患者可明确诊断为NM。欧洲神经肌肉疾病中心将NM分为6个亚型^[15]：1）先天重症型、2）先天轻症型、3）先天中间型、4）儿童起病型、5）成人起病型：多于 30～60 岁发病，急性或亚急性起病，病程进展较快，预后不良，及6）其他类型NM：较少见，特征不典型，肌无力发生在不常见部位，眼肌麻痹等。此患者属于其他类型NM。但此种分类方法基因型-表型的相关性不强，为此 LAITILA等^[16]提出一种新的分类方法，其中严重型为宫内起病，表现为关节挛缩、呼吸困难、骨折等；经典型为围产期起病，表现为运动发育迟缓，轻型为儿童或青少年起病；远端型仅表现为远端肌肉无力；其他不常见类型表现为肌肉无力分布异常，NEB 基因均可导致以上几种类型的发生。

由于肌肉活检为有创检查，另外杆状体并非NM患者特有，亦可出现在正常其他遗传病中^[17]，杆状体不再作为诊断NM的金标准，随着高通量测序技术的发展与临床应用，基因诊断已成为诊断NM的金标准。目前已发现导致NM的致病基因有NEB、ACTA1、TPM2、TPM3、KBTBD13、CFL2、TNNT1、TNNT3、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN和MYO18B，这些基因均编码骨骼肌肌节蛋白，其中NEB 基因突变是NM最常见的致病基因^[18]。NEB基因拥有183个外显子，编码大小为700kDa的伴肌动蛋白，该蛋白是细肌丝的组成部分，为人类肌节中最大的蛋白之一，其具有高度重复序列，可以结合肌动蛋白^[19]。目前尚未发现对NM有效的治疗方案，但是适当的肌肉功能锻炼和物理康复治疗，可对延缓NM患者病情的进展有一定的作用，同时应该做定期的复诊和肺功能的检测[20]。有研究[21]报道补充酪氨酸对改善NM患者的肌肉力量有一定的作用，其确切临床疗效有待于进一步的临床研究。

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本文报道一例胸腺瘤患者免疫联合化疗后出现眼部不良反应，临床药师全程参与药品不良反应的鉴别与处置。根据我国药品不良反应关联性判断标准对本病例进行分析评价，临床药师排除重症肌无力疾病和药品不良反应的影响。临床药师坚持建议患者行全外显子组高通量测序，医师支持，最终诊断患者为罕见遗传性杆状体肌病。临床药师参与临床诊疗，解决肿瘤治疗中的药学专业相关问题。

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高梅梅，郑云波，杨晶¹（郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450000）

摘 要 目的：结合治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）和药物代谢酶基因检测，为青少年肾移植患者提供个体化用药方案。方法：临床药师参与1例青少年肾移植患者住院诊疗过程，分析肾移植术后他克莫司血药浓度超出检测上限的原因，提示临床医生适当调整用药剂量。结果：该患者CYP3A4和CYP3A5代谢酶基因检测结果分别为*1/*1和*3/*3，慢代谢型，综合考虑其疾病特征、年龄、体重及合并用药等情况，建议他克莫司初始剂量为0.15~0.23mg/kg.d，初始血药浓度为27.2μg/L。结论：在其后治疗过程中，药师结合TDM结果和临床疗效及时调整他克莫司剂量，将血药浓度结果维持在相应时段的目标范围内，治疗效果稳定。基于治疗药物监测和药物代谢酶基因检测的个体化治疗有助于提高他克莫司药物治疗的有效性和安全性。

关键词 他克莫司，治疗药物监测，药物代谢酶基因检测，个体化治疗，肾移植

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）5期即肾小球滤过率小于15ml/min，肾移植是终末期肾病的有效治疗手段^[1]。移植术后为降低异体排斥反应，患者需长期服用他克莫司（Tacrolimus，TAC）等免疫抑制药^[2]。他克莫司口服生物利用度低、个体间药代动力学差异大、治疗窗狭窄，在体内主要经CYP3A4和CYP3A5酶代谢。目前，对他克莫司进行TDM和药物代谢酶基因检测已成为临床常规检测手段^[3,4]。

药物治疗网青年药师专刊2023年1月第5期

青少年患者因其特殊年龄限制，指南中未明确提及他克莫司的推荐剂量^[5]。有关青少年肾移植患者个体化应用他克莫司的研究甚少，如何指导青少年肾移植患者个体化用药，也是目前急需解决的问题。本病例中，临床药师参与1例青少年肾移植患者住院诊疗过程，根据TDM和药物代谢酶基因检测结果，并结合其年龄、体重及合并用药等情况为其制订个体化用药方案。

患者，女，14岁，汉族，身高147cm，体重31.0kg，2年前无明显诱因出现乏力、头晕症状，血压139/80mmHg，血肌酐200μmol/L左右，尿蛋白阳性，血常规提示贫血。肾穿刺活检显示肾小球硬化5/6，肾小管间质中度慢性病变，口服中药（具体不详）治疗未见好转。其后给予琥珀酸亚铁片、保肾片、硝苯地平控释片、复方α酮酸片、骨化三醇软胶囊等对症支持治疗至今，伴规律透析。2021年10月，门诊以“慢性肾脏病5期”收入我院，拟行肾移植手术。

体格检查（2021.10.27）：患者贫血面容，发育正常，双肺呼吸音清；左右肾区无叩击痛，双侧输尿管走形区未触及压痛，双下肢无水肿；其余无特殊。

入院后进行相关检查，尿常规：蛋白质+++ ；血常规：红细胞2.87×10^-12·L^-1，血小板92×10^-9·L^-1，红细胞压积0.313L·L^-1，血小 

板压积0.10%，血红蛋白95.0g·L^-1，中性粒细胞比率85.9% ，淋巴细胞百分比7.1% ，白细胞5.16×10^-9·L^-1。肾功能：血肌酐604（20~115）μmol·L^-1，胱抑素C 4.37（0.4~1.55）mg·L^-1，β2微球蛋白12.51（0~3）mg·L^-1，尿素31.52（2.2~8.2）mmol·L^-1，尿酸392（140~360）μmol·L^-1 。肝功能、凝血功能正常。肾移植-群体反应抗体：PRA I类抗体阴性，PRA II类抗体阴性，不规则抗体筛选阴性。泌尿系超声：双肾弥漫性回声改变并血流减少。

患者于2021.10.28行同种异体肾移植术，移植肾为DCD供肾。术后给予他克莫司及麦考酚钠肠溶片等免疫抑制药进行抗感染、抗排斥治疗。

术后用药方案为他克莫司胶囊1.5mg tid，麦考酚钠肠溶片0.36g bid，甲强龙针0.25g qd，五酯软胶囊0.3g q8h。甲强龙针剂用药四天减量序贯口服强的松片20mg qd，他克莫司服用第四日开始连续监测血药浓度（见表1），两次血药浓度结果高于检测上限（＞30μg/L），且伴随恶心呕吐等不良反应。临床药师建议调整用药方案为他克莫司胶囊1.5mg bid，五酯软胶囊0.3g bid，其余未变，调整后第三日他克莫司血药浓度结果为16.1μg/L，患者无诉不适。

出院后服药方案调整为他克莫司胶囊早1.0mg和1.5mg交替、晚1.5mg，麦考酚钠肠溶片0.36g bid，强的松20mg qd，五酯软胶囊0.3g bid，奥美拉唑肠溶胶囊20mg qd，碳酸氢钠片1.0gbid，更昔洛韦胶囊0.25g bid；复方磺胺甲恶唑片（0.4g/0.08g）bid，厄贝沙坦/氢氯噻嗪片（150mg/12.5mg）1片qn。门诊定期复查，进行他克

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莫司血药浓度监测，结果见表1。

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表1. 他克莫司和五酯软胶囊用药方案及TDM结果

患者于2021.12.04复查，服药方案为他克莫司早1.0mg、晚1.5mg，五酯软胶囊0.3g bid。12.06和12.07检测他克莫司血药谷浓度，结果分别为25.3μg/L和 24.8μg/L。据此调整为他克莫司胶囊0.5mg bid，并停用五酯软胶囊，调整后第六日复查结果为6.5μg/L。血常规，尿常规，肝功能，凝血功能大致正常，患者病情稳定，临床药师院外跟踪随访，截止2022年5月，该患者他克莫司血药浓度持续稳定在8.0μg/L左右。

《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》^[6]指出，器官移植术后患者各时段TAC谷浓度目标为：术后1个月内维持在6~15μg/L，

1~3个月维持在8~15μg/L，4~6个月维持在7~12μg/L，7~12个月维持在5~10μg/L，12个月以后维持在7~9μg/L。该青少年患者肾移植术后他克莫司TDM结果持续偏高（＞20μg/L），伴随严重的恶心呕吐等不良反应，临床药师建议适当减少服药剂量，出院时血药浓度结果为16.1μg/L，为保证术后抗免疫排斥反应疗效，此结果较为合理，且未再出现严重不良反应。出院后血药浓度出现短暂升高，可能是由于肾移植术后肝肾功能等出现延迟恢复，尚未完全稳定，影响了他克莫司在体内的药代动力学过程^[7]。再次调整用药剂量后，他克莫司血药浓度基本稳定在目标范围内。

他克莫司在体内主要经CYP3A4和CYP3A5酶代谢，编码此酶的基因突变后导致酶活性大部分缺失，药物代谢能力降低，引起药物在体内蓄积，毒副作用增加^[8]。该患者CYP3A4和CYP3A5药物代谢酶基因检测结果分别为*1/*1和*3/*3，慢代谢型，提示该患者他克莫司在体内代谢能力低。临床研究中，一般将儿科研究对象设定为0~14岁人群^[9]，他克莫司在儿童患者体内的代谢清除率比成人更高，接受肾移植的儿童受者他克莫司的起始剂量是成年受者的1.5～2.0倍。该青少年患者年龄为14岁，身高147cm，体重31kg，体型较瘦弱，结合《临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南》^[10]，按照儿童患者为其推荐他克莫司初始剂量为0.15~0.23mg/kg·d。若按照成人患者为其推荐他克莫司初始剂量为0.1~0.15mg/kg.d，同时合用五酯软胶囊时，初始剂量为0.05~0.1mg/kg.d^[11]。患者用药后出现血药浓度超出检测上限，临床指标不良，表明严格按照指南建议推荐服药剂量具有一定的局限性。临床常用五酯软胶囊与他克莫司合用以提高后者血药浓度，降低用药剂量，还可延缓长期服用他克莫司所致肝损伤^[12,13]。该患者服用他克莫司期间，同时合用五酯软胶囊，五酯软胶囊是中草药五味子提取活性成分混合物，可影响他克莫司经CYP3A5的介导途径，进一步影响他克莫司的代谢，引起后者体内血药浓度升高^[14]。

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有关基于药物代谢酶基因检测的青少年肾移植患者个体化应用他克莫司的研究甚少，临床指南中，对于青少年患者没有明确的剂量推荐，结合此患者的诊疗过程可知，仍需要大型前瞻性研究进一步挖掘循证医学证据。青少年人群身体正处于生长发育的重要阶段，生理状况变化较大，药师不应完全根据年龄推荐服药剂量^[15]，还要结合身高、体重及合并用药等实际情况制定个体化用药方案，并结合TDM结果及时调整。药师参与该患者的用药管理，在个体化用药中发挥了非常重要的作用和优势，提升了药物服务能力，也为探索青少年肾移植患者个体化用药提供了实践思路。

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雷公藤类药物的不良反应研究及药学监护

董琼，周雅君¹（1.湖北省中医院，湖北中医药大学附属医院，湖北省中医药研究院，药事部，武汉 430061）

摘 要 目的：研究雷公藤类药物的不良反应，为雷公藤类药物的临床使用提供参考。方法：以“雷公藤”、“雷公藤片”、“雷公藤多苷片”、“不良反应”、“Tripterygium wilfordii”、“Tripterygium glycosides”、“Adverse reaction”等为关键词，组合查询中国知网、万方数据、PubMed等数据库中的相关文献，对雷公藤类药物引起不良反应的类型、影响因素和药学监护等进行论述。结果：共检索到相关文献488篇，其中有效文献63篇。雷公藤类药物引起的不良反应累及不同的系统和器官，如生殖系统、血液系统、消化系统、泌尿系统。剂量、药物相互作用、炮制作用、个体差异是雷公藤类药物引起不良反应的影响因素。结论：剂量是引起雷公藤类药物不良反应的最主要因素，剂量越高引起的不良反应发生几率越大、严重程度越显著。因此，制定雷公藤类药物科学的个体化治疗方案、控制合理给药时间和剂量、联合用药发挥配伍减毒作用在其使用中具有重要的意义。

关键词 雷公藤类药物；不良反应；影响因素；药学监护

雷公藤类药物是一类具有抗炎、免疫抑制作用的生物碱及萜类化合物，在类风湿性关节炎、肾小球肾炎、自身免疫性肝炎及其它免疫介导的炎症性疾病的治疗中被广泛应用^[1]。随着雷公藤类药物在临床的广泛应用，临床观察到其不良反应的发生率也显著增多^[2]，有研究显示使用雷公藤类药物患者发生不良反应率高达25%^[3]。为进一步了解雷公藤类药物使用的安全性，为其安全合理使用提供参考，以“雷公藤”、“雷公藤多苷片”、“雷公藤片”、“不良反应”、

“Tripterygium wilfordii”、“Tripterygium glycosides”、“Adverse reaction”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中查找相关文献，对雷公藤类药物引起不良反应的类型、发生情况、影响因素等进行总结和论述，针对其不良反应的发生对其进行药学监护建议。

目前，在国家药品监督管理局官网（https://www.nmpa.gov.cn/）查找到国家批准的含雷公藤及其主要成分的药物共16个，除相同剂型和通用名外，其分别为雷公藤内酯软膏、雷公藤多苷片、雷公藤总萜片、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤双层片。

雷公藤具有多种药理活性，在临床上应用广泛，但因其具严重的毒副反应，一定程度上限制其应用。雷公藤的主要有效成分包括生物碱类、糖苷类、萜类及木质素等物质，其中毒性成分主要为生物碱类、二萜类、三萜类等^[4]。  

雷公藤类药物引起的不良反应累及不同系统或器官，主要包括消化系统、生殖系统、血液系统、泌尿系统。

雷公藤类药物主要在肝内代谢。动物实验研究^[5]显示，每日予0.5mg/kg剂量的雷公藤主要提取物雷公藤内酯醇，大鼠的肝脏表面有充血、纤维化等病理变化以及肝细胞核固缩，细胞质染色不均匀等损伤的表现。有学者^[6]对雷公藤致肝毒性机制进行了总结，发现

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由于不同个体间CYP450酶的表达和功能有着统计学差异，CYP3A4 的基因多态性影响了雷公藤在体内的代谢速率。当雷公藤不能被P450酶系代谢解毒时，会造成脂质过氧化，诱导氧化应激反应，从而导致肝细胞凋亡，导致肝毒性。

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雷公藤类药物肾毒性的风险在所有中药类制剂中排名第二，且肾毒性的发生率为5.81%^[8]。雷公藤类药物肾毒性的表现为影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，降低其重吸收功能^[7]，其肾毒性主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、腰痛等，严重者可出现急性肾功能衰竭等。雷公藤类药物肾毒性的病理可见肾小管细胞明显水肿、细胞颗粒样变性、肾小球囊性扩张等^[9]。一项动物实验研究^[10]将雷公藤甲素注射到雄性大鼠腹膜内，诱导细胞凋亡，组织学观察显示肾小管上皮细胞脱落、坏死及肾小管栓塞为特征的肾脏结构损害，该研究还比较了雷公藤片、雷公藤多苷片对大鼠大剂量给药后的毒性损伤，结果显示给药后大鼠均在短时间内出现不同程度的中毒症状，且肾脏急性毒性损伤与剂量呈正相关。

生殖毒性是雷公藤类药物引起的常见不良反应之一，女性生殖系统的影响主要表现为月经紊乱或闭经、卵巢早衰、性功能减退等^[11]，男性生殖系统的影响主要表现为睾丸发育不全、精子数量减少、活力下降等^[12]。有学者^[13]采用Meta分析评价雷公藤类药物使用后的生殖毒性发生率，其中，用药组生殖毒性风险是对照组的5.1倍，总生殖毒性发生率为17.9%，儿童和成人生殖毒性发生率分别为24.4%和15.7%，月经紊乱、闭经和精子活力下降发生率分别为17.6%、27.7%、20.3%。一项研究^[14]以动物为模型研究雷公藤的

主要成分雷公藤甲素的雄性生殖毒性，结果表明雷公藤甲素处理后的虫体后代明显减少，且精子活化率显著降低、活动精子百分率显著下降。另一项研究^[15]表明雷公藤多苷对大鼠卵巢功能有耗损，会使卵巢萎缩，结构受损。雷公藤类药物生殖毒性可逆与否与用药疗程、用药剂量、患者的年龄有关^[11]。 

雷公藤类药物对血液系统有明显的抑制作用，主要表现为白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少,有研究^[16]采用Meta分析评价雷公藤类药物使用后血液系统不良反应的发生率为6.1%，白细胞减少、血红蛋白减少和血小板减少的发生率分别为5.6%、1.7%、1.8%。血液系统不良反应的发生与雷公藤类药物的使用剂量有明显的相关性。一般停服雷公藤类药物，给予输注新鲜血浆、血小板、血细胞等，大约84%的患者造血功能可以恢复正常^[17]。

消化系统不良反应主要表现为恶心呕吐、胃痛腹胀，严重者可出现上消化道出血。一项研究^[18]显示雷公藤类药物的消化系统不良反应发生率为29.8%，是雷公藤类药物发生频率最高的不良反应。其中，转氨酶升高、恶心、腹泻和肝功能异常的发生率分别为10.4%、11.0%、5.8%和7.4%。有一项相关动物实验研究^[19]显示，每日予37.8、94.5mg/kg剂量的雷公藤多苷能引起大鼠小肠黏膜上皮细胞的病理损伤、肠绒毛排列紊乱、肠绒毛尖端少量细胞脱落。给药7天已有部分动物出现消化道损伤，给药30天后动物数量逐渐减少。

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雷公藤类药物不良反应的发生由多种因素影响，包括药物本身因素和患者因素，笔者根据所查阅文献，拟从剂量、药物相互作用、炮制作用、个体差异四个方面阐述。

一项动物实验研究^[20]显示，雷公藤的肝毒性具有一定的剂量相关性,雷公藤水煎液在0.59～2.34 g/kg具有较强的抗免疫炎症作用，同时可对小鼠肝脏产生一定的毒副作用，水煎液在2.34～4.68 g/kg可引起实质性肝损伤甚至坏死。另一项动物实验研究^[21]显示雷公藤内酯醇的雄性生殖毒性，以0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg的雷公藤内酯醇混悬液对健康雄性大鼠连续灌胃30天,雷公藤内酯醇混悬液0.05 mg/kg、0.1 mg/kg组精子畸形率高于阴性对照组，提示在该剂量范围内，雷公藤内酯醇对睾丸组织具有脂质过氧化作用，导致生精细胞、损伤生殖系统。

有学者^[22]通过对43份雷公藤制剂的不良反应进行回顾性分析，其中雷公藤类药物与其它药物发生相互作用导致不良反应的12例。一项相关研究^[23-24]显示，成人原发性肾病综合征患者使用雷公藤多苷联合波尼松时临床疗效优于单用泼尼松，可降低复发率，但不良反应发生率上升。另一项相关研究^[25]显示雷公藤多苷对人肝微粒体药物代谢酶CYP3A存在抑制作用，所以在联合使用雷公藤多苷片和药物代谢酶CYP3A参与代谢的药物时，由于前者可使后者药动学特性发生明显的变化，应适当减少后者的给药剂量，以避免不良反应的发生。

目前，雷公藤饮片炮制主要以净制为主，但中毒及不良反应现象仍很突出^[26]。有学者^[27]以雷公藤和炮制为主题，系统的总结了近30年炮制对雷公藤毒性的影响，从减毒效果来看，煨制、米醋蒸制和药汁制更具有优势。另一项动物实验^[28]比较了雷公藤生品及不同炮制品的半数致死量(median lethal dose，LD50)和抗炎作用，据LD50测定结果，将雷公藤不同炮制品毒性由大到小排列为: 雷公藤生品﹥雷公藤酒炙品﹥雷公藤清炒品﹥雷公藤醋炙品﹥雷公藤蒸制品﹥雷公藤甘草炮制品﹥雷公藤莱菔子炮制品，并且雷公藤莱菔子炮制品的抗炎作用优于雷公藤生品，这提示雷公藤经过不同方法炮制后，具有减毒作用。

患者个体性别、年龄、体质各异，因此对雷公藤类药物的反应存在差异。一项关于雷公藤多苷片不良反应分析^[29]显示，在182例雷公藤多苷片引起的不良反应中，女性患者120例，占发生不良反应患者的65.9%；另有一项关于294例雷公藤类药物发生不良反应的分析^[30]显示，雷公藤类药物不良反应的高发年龄35～45岁，294例患者中2例无原发疾病记载, 其余各例不良反应的发生都有原发疾病史。由此可见，充分评估患者的生理状态，综合考虑患者的年龄和原发疾病史，也是降低雷公藤类药物不良反应发生的重要方式。

尽管研究表示雷公藤类药物具有肝肾等毒性反应，但临床应用较少发现其显著的肝肾毒性。对雷公藤类药物进行科学持续的药学监护可显著降低其不良反应发生率。药学监护工作对于雷公藤类药

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物的合理使用具有重要意义，可根据疾病的临床治疗要求，全面了解患者实际情况后制定个体化治疗方案，降低雷公藤类药物不良反应的发生率，提高临床疗效。

应严格按照雷公藤类药物的说明书选用不同的药品，禁止雷公藤类药物混用，如雷公藤片具有抗炎及免疫抑制作用，目前仅用于治疗类风湿性关节炎；雷公藤多苷片可用于治疗类风湿性关节炎、肾病综合征和自身免疫性肝炎等。

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临床应用过程中应严格掌握该类药物的适应证和禁忌证，如雷公藤类药物禁用于肝肾功能不全患者、于儿童、育龄期妇女、孕妇及哺乳期妇女、胃及十二指肠溃疡活动期患者。对于可以应用雷公藤类的患者，在用药期间应定期监测不良反应相关的生理功能指标，如血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等。

剂量是影响雷公藤类药物毒性与疗效的重要因素，雷公藤类药物的治疗剂量与中毒剂量非常接近，无论使用雷公藤中药饮片还是雷公藤制剂,若剂量不当易发生不良反应。使用雷公藤类药物应以小剂量开始，逐渐增加剂量，并注意观察，出现问题及时停药。

中医药理论指导下通过配伍降低毒性，是雷公藤类药物减毒的一个重要方法。如雷公藤和三七配伍可以调节其在肠道中的吸收过程，使雷公藤内酯吸收减少，雷公藤红素吸收增加进而起到增效减毒的效果。雷公藤类药物还可配伍入肝经的中药白芍、金钱草、疏

肝健脾功效的四逆散、保肝解毒颗粒等复方，均可显著的减少其肝毒性。雷公藤类药物配伍补肾中药菟丝子、枸杞子、淫羊藿，则可明显减轻生殖系统及血液系统的毒性。

在雷公藤类药物引起的不良反应中，最为常见的是胃肠道反应、生殖毒性、肝毒性和肾毒性，且部分生殖毒性为不可逆性损伤，将直接影响患者生育功能，因此，临床对育龄期患者应咨询其妊娠意愿后谨慎使用。临床药师应掌握不同雷公藤类药物的适应症、严格使用剂量和药物相互作用，在临床使用中制定科学的个体化用药治疗方案，并加强患者的用药监护及用药教育，以保证临床用药安全。

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· 药学监护·

模型引导的儿童神经发育障碍治疗药物精准用药

沈媛，汪洋（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院药学部， 武汉 430016）

摘 要 儿童神经发育障碍性疾病（NDDs）药物治疗面临着药动/药效学（PK/PD）特征不明确、个体差异大等问题。为促进该类药物的合理用药，本课题组建立了一套模型引导的精准用药（MIPD）技术来辅助临床进行用药方案的快速决策和剂量调整。该技术体系分为：治疗药物监测方法学的建立、定量药理学建模研究和MIPD的临床应用。本课题组基于色谱法自主建立了全谱系儿童抗癫痫药物和抽动障碍药物的治疗药物监测方法学并开展了一系列群体药动学（popPK）和机器学习（ML）模型研究，基于模型设计了不同药物的个体化给药预测平台已广泛应用于临床实践。本课题的实施有效促进了儿童NDDs药物治疗的安全性和有效性，为该类疾病的药物治疗管理贡献了药学力量。

关键词 神经发育障碍性疾病；儿科；治疗药物监测；模型引导的精准用药技术

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1 前 言

神经发育障碍性疾病（Neurodevelopmental disabilities, NDDs）是由于多种遗传性或者获得性病因导致的慢性发育性脑功能障碍，是一类严重影响儿童身心健康的致残性疾病。主要分为全面性发育迟缓/智力发育障碍，孤独症谱系障碍，注意缺陷多动障碍，抽动障碍，发育性癫痫性脑病等疾病类型。这类疾病在儿科临床治疗中面临着很多挑战：一是儿童神经发育障碍用药询证学依据缺乏，超说明书问题突出，用药的安全性和有效性受到挑战^{[1, 2]}；

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二是儿童群体的生长发育导致体内生理病理环境变化快，药物在儿童体内PK/PD个体差异大，相同的剂量往往会产生不一样的临床结局（体内暴露水平，临床疗效，不良反应等）^{[3, 4]}；三是NDDs类药物普遍治疗窗窄，量效关系未完全明确。因此，基于PK/PD理论的精准用药是保障NDDs治疗临床疗效和安全性的必要措施。通过患者不同的生理病理以及基因遗传差别来调整用药剂量，有利于提高疗效、缩短调药时间、避免毒副反应。

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是解决儿童NDDs安全合理用药问题的有力工具。尤其适用于药动学高变异性、量效关系不明确、治疗窗狭窄、超说明书用药监护等情况。美国FDA将TDM作为精准医疗的管理手段^[5]。NDDs药物是很适合开展TDM，这是由于血药浓度与NDDs药物的疗效和不良反应密切相关，此外血药浓度相对于剂量，与临床结局的相关性更强^[6]。通过血药浓度监测，就可以寻找到患者个体比较适合的体内的暴露水平，从而保证治疗过程中的临床疗效的最大化和毒副反应的最小化。在我们实际工作中发现了单纯TDM辅助NDDs精准用药的局限性，一是TDM属于医生开完医嘱后的事后监测，缺乏前瞻性的用药指导，无法完整体现药学专业价值；二是单纯TDM调药需反复采血监测，增加患者痛苦和经济负担。尤其是对于像吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英等半衰期长、非线性消除的药物，TDM监测时机很难把握。针对以上困难，一种通过建模和TDM相结合新技术，即模型引导的精准用药技术（model-informed precision dosing，MIPD）逐渐成为研究热点，可视为TDM 2.0升级版^{[7, 8]}。MIPD的功能特征体现在基于模型和患者生理病理特征前瞻性设计用药方案；TDM结合模型精准化调整用药方案；基于模型和真实世界数据的药物临床应用评价；数据积累和机器学习促进模型迭代优化，可提高药物治疗的安全、有效、经济和依从性。下面就本课题组研究的模型引导的神经发育障碍精准用药技术及其临床实践情况综述如下。

我院作为全国小儿神经学组副组长单位，湖北省小儿神经学组组长单位，湖北省儿童神经发育障碍临床医学研究中心，可以收集比较多的临床数据，是国内较早开展治疗药物监测的单位之一，精准用药实验室已有近30年发展历史。近年来NDDs治疗药物浓度监测品种和数量稳步提升（图1）。并且我们成功建立了全谱系儿童神经障碍药物TDM检测方法学，可开展的神经精神类血药浓度监测品种如表1所示。经多年的摸索实践，实验室自主研发出一整套以色谱法为主的体内药物检测方法，目前可开展25种药物（含13种神经发育障碍性疾病药物）浓度和12个药物PK/PD相关基因位点SNPs检测，年检测样本量逾7000人次，为临床合理用药提供了技术支持和保障。

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2 MIPD关键技术体系的建立

2.1 血药浓度检测技术的建立

图1. 近年来NDDs治疗药物浓度监测品种及人次数

表1. 我院可开展的神经精神类血药浓度监测品种

2.2 MIPD研究

在通过治疗药物监测获取的足够多的血药浓度数据，结合定量药理学开展一系列MIPD的研究。研究的主要内容包括：（1）获取儿童群体PK/PD特征（参数中位值和变异）；（2）寻找个体差异的产生机制（协变量）；（3）根据建立的模型评价和优化用药方案（靶指标PTA）；（4）MIPD临床应用（MAPB和ML）。

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图2. 左乙拉西坦儿童生理发育药动学模型（a）年龄；（b）体重；（c）体表面积

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3 研究成果的转化应用

下面对本实验室近年来对神经发育障碍性疾病药物进行MIPD研究内容及结果进行简单的概述。以NDDs治疗药物的暴露量（血药浓度或药时曲线下面积）为疗效指标，评估各种临床情况下患者体内药物浓度的分布，比较各种给药方案的有效性和不良反应发生风险，以获取适用于不同临床特征患者的NDDs治疗药物推荐给药剂量。此外还重要介绍了模型引导的精准用药技术（MIPD）在临床的应用情况。

3.1 左乙拉西坦儿童个体化给药方案推荐

由于儿童不同生理发育阶段药物处置能力不同且药物的体内药动学普遍受儿童发育成熟度影响，但该影响不是简单的线性关系，而是呈异速放大。我们建立了左乙拉西坦的生理药动学模型，发现低年龄段儿童体重矫正清除率更快^{[9, 10]}（图2），因此模拟设计了不同体重儿童的最佳给药方案如表2所示。

表2. 基于建立的PPK模型模拟制定不同体重儿童的最佳给药方案

3.2 联合用药下拉莫三嗪的儿童给药方案优化

拉莫三嗪的体内消除率受合并用药的影响，丙戊酸可以抑制拉莫三嗪的代谢使其血药浓度增高，酶诱导剂例如卡马西平、苯妥英等可加快拉莫三嗪代谢从而使血药浓度降低。临床上丙戊酸与拉莫三嗪合用频率很高尤其针对难治愈性癫痫儿童，因此我们主要研究了丙戊酸对拉莫三嗪的影响，首先应用蒙特卡洛模拟了不同拉莫三嗪联合用药下的给药方案^[11]，接着进一步深入探讨了联合用药的其他用药（丙戊酸）浓度水平对拉莫三嗪清除率的影响，我们发现随着丙戊酸血药浓度的增高，拉莫三嗪的清除率逐渐降低，但一定程度后降低的水平越平缓，存在Imax的数量关系。如图3，通过建立该模型，成功模拟了患儿体内不同丙戊酸（0, 25, 50, 75, 100 

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mg/L）暴露水平下拉莫三嗪的最佳剂量,即以后可以通过监测丙戊酸的血药浓度设计出拉莫三嗪的用药方案，是拉莫三嗪的血药浓度在治疗窗的范围内，保证治疗的有效性和安全性^[12]。

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图3. 不同丙戊酸暴露水平下拉莫三嗪的最佳剂量（a）25 mg/L；（b）50 mg/L；（c）75 mg/L；（d）100 mg/L.

3.3 奥卡西平儿童漏服药物后补救方案的模拟研究

若患者体内抗癫痫药的血药浓度长期低于治疗窗的话，容易诱导疾病复发，造成治疗过程前功尽弃，因此要设计一个比较好的补

救方案，使血药浓度迅速恢复治疗窗的水平，并不超过治疗窗的上限^[13]。我们通过建立奥卡西平popPK的模型探讨儿童漏服奥卡西平后的补救方案研究，并开展了大样本仿真模拟的实验，分别模拟在TDM前一天晚间漏服、前一天早晨漏服、前一天早晚均漏服、监测当天漏服2h、4h、8h不同情况下补救方案。如图4，对于10-30kg的儿童，奥卡西平的给药剂量为15mg/kg，如果TDM结果发现是前一天晚上漏服情况，应立即补服20mg/kg的剂量，使血药浓度迅速恢复到治疗窗水平^[14]。

图4. TDM前一天晚间漏服情况下的补救方案

3.4 奥卡西平MIPD平台的设计和临床应用

我们采用开源的临床药动学软件JPKD (JavaPK®forDesktop)，基于本实验室早期建立的一个奥卡西平popPK的模型^{[15, 16, 17]}和贝叶斯法估算患者的个体药代动力学参数，进而预测血药浓度和设计

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给药方案。在程序的用户自定义（user-defined Bayesian model，UDBM）模块中自行编辑录入本院研发的多种NDDs治疗药物模型，即可生成个体化给药预测平台。该平台在预测窗口录入患者的临床信息（体重、肝肾功能、给药间隔、输注时间等），运行计算即可获得患者的个体药动学参数，可对不同给药方案下任意时间点的血药浓度进行预测，并以此为依据进行剂量精准调整（图5）。

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图5. 基于奥卡西平PPK模型的个体化给药辅助平台

以下列举一个临床应用示例作为具体说明。

图6. 应用模型矫正后得到患者稳态血药浓度结果

图7. 应用模型设计患者的剂量调整方案结果

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3.5 儿童NDDs药物MIPD技术体系构建

除了奥卡西平，我们还建立了抗癫痫药物和抗抽动障碍药物如拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸、吡仑帕奈、拉考沙胺、氯巴占、阿立哌唑、硫必利的popPK/ML模型^{[18, 19, 20]}，通过建模和仿生实验，不断优化用药方案，使PK/PD的靶指标能逐渐得到优化，最终选择个体的一个最佳剂量方案。儿童NDDs药物MIPD技术示意图如图8所示。构建了一系列popPK模型，对临床治疗和疾病的管理起到很好的推动作用。

图8. 儿童NDDs药物MIPD技术示意图

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4 总 结

神经发育障碍性疾病在治疗过程中分不同的类别，约70%的患者具有较明显的量效关系，采用不同的剂量或达到一定的血药浓度其临床疗效和不良反应可以得到准确的评估，但还有近30%的患者其量效关系不明显，可能是由于药动学行为变异、血脑屏障功能变异、药物受体靶点突变、疾病进展造成的，但其PK/PD始终存在一定的关系，需要我们进一步加强研究。

本课题组自主开发了一系列儿童NDDs治疗药物的血药浓度色谱分析技术，该技术快速简便，已经在全国多家医疗机构推广使用。并在此基础上研发一整套中国儿童NDDs治疗药物定量药理学模型及模型引导下精准设计患者的个体化用药方案，在临床上具有独特的推广优势和应用前景。

对于难治性NDDs患者，现在个体化用药技术的发展趋势是将血药浓度监测（PK）、疗效标志物测定（PD）、遗传药理学（PG）三位一体综合评估，从而确定最佳给药方案，这样更贴合精准医疗和精准药物理论。MIPD研究技术可串联PG-PK-PD，打通精准医疗最后一公里。该技术的应用能提前精准预测患者的体内药物暴露水平或疗效指标，辅助个体化给药方案的设计；提早筛查药物治疗不敏感患者；减少采样次数，减轻患者痛苦，降低经济支出；缩短体内药物暴露达标时间和调药周期，提高临床疗效，减少毒副反应。充分展现了药师在临床治疗团队中的专业价值。

5 创新内容

1.自主建立了全谱系儿童抗癫痫药物和抽动障碍药物的治疗药物监测方法学并广泛应用于临床实践。

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2.基于真实世界收集的儿童数据，开展了一系列前沿性的定量药理学研究。

3.基于模型开展了部分药物的个体化用药方案设计，协助临床精准化用药。

6 团队介绍

本课题团队长期从事儿科治疗药物监测和药代动力学研究工作，擅长体内药物分析技术和定量药理学模型的建立及临床转化。团队多名成员担任中国药理学会定量药理专委会、中国优生科学协会、中国医药教育协会、中国药理学会治疗药物监测研究专委会青委会、湖北省药理学会、湖北省药理学会治疗药物监测研究专委会等学会的委员、常委等重要学术职务。近五年，本团队共申报完成MIPD方向的省市级科研项目6项，举办专题学术会议3场，发表科研论文39篇，其中SCI总影响因子＞50分。课题团队研发的多项MIPD技术目前已在儿科抗感染药物、抗血液肿瘤药物和神经发育障碍类治疗药物上得到成功应用和技术推广，相关成果曾获得2021年中国药学会药学服务经典案例评选大赛全国冠军、2017年度湖北省科技进步二等奖、第九届全国治疗药物监测学术年会优秀论文一等奖等重要奖项。

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模型引导的精准用药在临床血药浓度预测中的应用

罗轶凡（中国医科大学第一临床学院药学部，沈阳110001）

摘 要 药物的血药浓度大多与药物的疗效或不良反应间呈现一定的相关性，但受检测条件、人员配置等的限制往往很难及时、准确的获取患者的血药浓度信息，这也给临床药物治疗的顺利开展带来了一定的阻碍。而不同患者间生理、病理等因素也会影响药物在体内的药动行为，进而造成血药浓度间的差异。因此在明晰血药浓度影响因素的基础上，了解预测模型的构建方法以及基于模型引导的精准用药的应用对于临床患者特别是特殊患者群体的治疗具有重要的意义。本文对常用的血药浓度预测模型构建方法如回归法、群体药代动力学、生理药动学以及机器学习进行了介绍，并进一步探讨基于这些方法所建立的模型在临床血药浓度预测中的应用。

关键词 血药浓度；预测模型；群体药代动力学；生理药动学；机器学习

1 介 绍

药物的血药浓度大多与药物的疗效或不良反应间呈现一定的相关性，因此在药物治疗过程中及时、准确的获取患者血药浓度信息尤为重要^[1-3]。虽然近些年国内各大医院先后开展一系列药物的血药浓度监测项目，但是受检测试剂开发、检测方法一致性以及仪器设备更新的限制，目前血药浓度检测在国内尚未得到全面普及，给血药浓度相关数据的获取带来了一定困难，也在一定程度上限制了临床合理用药工作的开展和实施^[4,5]。因此以患者临床资料为基础，采

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用有效手段建立稳健、可靠的模型以描述药物在特定患者群体中吸收、分布、代谢、排泄等一系列的动力学特征。另外即使是应用相同的药物，往往由于不同患者之间年龄、性别、疾病状态等生理病理因素存在差异，也会影响药物在体内的药动行为以及血药浓度，可能导致一些患者疗效不佳而另一些患者却出现明显不良反应的情况^[6-8]。因此在明晰血药浓度影响因素的基础上，了解模型的构建、评估方法，并基于模型对患者用药后的血药浓度进行准确的预测，对于临床患者特别是特殊患者群体的治疗具有重要的意义。

2 回归模型

回归模型通常是以候选的影响因素为自变量，将药物的血清或血浆浓度作为因变量，通过相关性分析、单因素分析、多因素分析、回归分析等筛选出可能影响血药浓度的主要因素，并进一步根据回归系数和常数项建立回归预测模型。

应用岭回归、多元logistic回归、cox回归、lasso回归、k邻近、贝叶斯分类、支持向量机、随机森林、决策树、神经网络等方法构建的预测模型已应用于多个领域。本文主要对目前临床中常用的血药浓度预测模型如回归模型、群体药代动力学模型、生理药动学模型和机器学习模型进行了介绍，探讨这些方法在临床血药浓度预测中的应用。

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Konishi等通过收集充血性心力衰竭患者稳态地高辛血清浓度以及临床实验室检测数据建立了基于肌酐清除率的双曲线预测模型，模型对血清地高辛水平具有良好的预测性能，并提出可在未进行血药浓度测定时根据患者肌酐清除率准确快速地确定地高辛的初始维持剂量^[9]。另一项在南京鼓楼医院住院患者开展的口服地高辛研究中，通过相关性分析和回归分析最终将性别、年龄、肾小球滤过

群体药代动力学（population pharmacokinetics，PPK）是1977 年由美国Sheiner教授提出，作为定量药理学的一门核心学科，PPK是将药代动力学理论与统计学原理相结合，通过分析特定群体中个体间和个体内的变异性以及生理因素、病理因素、环境因

率、钾和氯浓度、总蛋白、直接胆红素、高密度脂蛋白和尿酸9个因素纳入到回归模型。并通过计算预测值和实测值间的平均预测误差（mean prediction error，MPE）和平均绝对预测误差（mean absolute prediction error，MAE）对回归模型进行评价，显示模型对患者体内地高辛的血清浓度具有良好的预测性能^[10]。

研究采用SPSS中的逐步选择的多元线性回归建立了游离头孢曲松浓度的预测模型，其显著预测因子包括药物的总浓度、白蛋白、前白蛋白和胆汁酸浓度。并对多元线性回归模型、体内经验方程和疾病适应方程的预测性能进行了对比，相较而言体内经验方程预测的准确度较低，疾病适应方程与多元线性回归方程预测的准确度相当。但由于多元线性回归方程中包含的临床指标较多，因此在进行浓度预测时需要相对完整的临床信息，从预测准确度和临床适用性角度认为更推荐采用疾病适应方程^[11]。张靖悦等采用降维统计方法对37个相关因素进行主成分分析（PCA），筛选出贡献最大的10个主成分建立多元线性回归模型和多项式曲线回归模型，其中PCA—多项式曲线回归模型对全血细胞减少症治疗中环孢素血药谷浓度的预测具有更高的拟合度^[12]。

回归模型建模相对简单易行，过程易于理解和操作，结果直观明确。但要求各变量间相互独立，当变量间存在共线性时则需要提前剔除，无法处理大量的特征变量以及变量间的交互作用。

3 群体药动学模型

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素等对药物体内过程的影响，研究药物在特定群体中的动力学特征，描述药物体内过程的群体规律，定量预测药物的体内过程。PPK研究方法也经历了从单纯聚集法（naive pooled data，NPD）到两步法（two-stage，TS）再到非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）的发展历程^[13,14]。近年来随着药动学和计算机技术的发展以及模型仿真技术在模型数据检验中的应用，PPK也被应用于临床药物治疗领域。采用NONMEM建立PPK模型时是在确定研究目标群体基础上，选取可能影响药物体内过程的生理因素、病理因素、药物间相互作用等作为协变量，通过逐步纳入和逐步排除进行协变量的筛选，建立最终的PPK模型获取该群体的典型药动参数。

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目前国内外已开展了多项针对不同年龄、不同性别、不同药物、不同疾病状态的PPK研究。目前已开展了针对新生儿^[15]、婴幼儿^[16,17]、青少年^[18]、成人^[19]、老年^[20]各个年龄段的万古霉素PPK研究，研究中房室模型以一室和二室模型为主，多采用NONMEM软件进行拟合，少数研究采用Kinetica、PMetrics、Phoenix等软件^[21-23]。尽管不同研究结果存在差异，但普遍认为新生儿矫正孕周、婴幼儿出生后年龄、其他年龄段患者的性别、年龄、体重、血肌酐、肌酐清除率是影响万古霉素清除率和分部容积的重要因素。一项PPK研究中分别考察了体重、性别和妊娠状态对镇痛药酮咯酸立体异构体药动学的影响，结果显示高体重、男性受试者和女性分娩时酮咯酸R-和S-异构体的清除率均会增加，需要相应的提高给药剂量^[24]。在Sturkenboom等的研究中对结核病治疗中的一线和二线药物如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星/莫西沙星、利奈唑胺等的PPK模型进行了汇总，其中大多数模型是采用 NONMEM 构建的^[25]。研究显示美罗培南已经开展了一系列针对不同疾病状态患者的PPK研究，包括中危重儿科患者^[26]、肥胖患者^[27]、接受肾脏替代治

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PPK以及群体药动/药效学作为目前模型引导的精准用药中建模和模拟中应用最多且最成熟的方法，现有的临床决策支持系统大多是基于此方法进行开发并应用于临床。目前一些基于PPK模型开发的个体化给药辅助决策系统如基于中国人群的万古霉素PPK 模型开发的Smartdose可用于普通成人和老年、神经外科、儿童、新生儿患者万古霉素浓度预测以及初始和调整给药方案的制定^[34]；JPKD软件（https://www.pkpd168.com/jpkd）则可用于氨基糖苷类、万古霉素、免疫抑制剂、茶碱等亲多种药物浓度的预测。

PPK较传统药动学研究而言具有更广泛的适用性，通常在患者首次给药后即可开始采样，并可以通过临床患者稀疏的、不平衡、不连续的数据，综合考虑患者的个体特征以及不同患者间和个体自身的变异情况，研究目标人群的药动学特征，用于临床治疗方案的制定和调整、患者用药依从性的判断、指导漏服或晚服后的补救、比较不同药物治疗方案的经济性以优化治疗路径等^[35-37]，特别适用于危重症患者^[38]以及婴幼儿^[39]、老年^[40]、孕妇^[41]、肿瘤患者^[42]等特殊患者群体。但是在进行PPK建模时缺乏药物机制性的解释；并且需要根据给药方式和数据类型选择固定的药动模型（一室，二室），但是在实际操作过程中往往受到数据限制无法通过模型的拟合对比选取最优模型，而仅能进行人为设定，进而造成与药物实际的药动特征有所偏离^[43,44]；另外相关软件如NONMEM、Phoenix、MATLAB由于价格较高、专业性强、使用难度大、往往需要经过较长时间的学习和培训才能掌握其建模和模拟技术，限制了自主建模的开发以及使用，从而不易普及和推广。

疗的脓毒症患者^[28]、不同肾脏功能的危重症患儿^[29]、接受持续肾脏替代治疗的危重患者^[30]、肺部感染危重患者^[31]、烧伤患者^[32]、发热性中性粒细胞减少患者^[33]。

生理药动学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）是一门数学建模技术，早在1937年由Teorell提出，但直到20世纪70年代随着计算机技术和相关软件的开发才使得PBPK有所发展。PBPK通过将机体的生理学过程与化合物的理化性质、生物药剂学特征、药动学参数以及解刨学结构等信息相结合，采用数学方法描述化合物在动物或人体内吸收、分布、代谢、排泄一系列药动学过程^[45]。近十几年随着在机体基因表型、代谢酶系统、药物代谢和转运体介导机制以及体内外试验动物模型研究取得的巨大进展，使得PBPK建模在医药研究领域迅速发展。PBPK已被应用于新药及抗体药物研发、制剂生物等效性评价、药物临床研究、药物毒性评估、药物配伍及药物相互作用等多个研究领域^[46-50]。

PBPK建模时先根据药物的理化性质和药物作用的靶器官或靶组织确定模型房室的种类和数量，再进一步通过文献检索或实验研究获取药物的生理参数、理化参数、生化参数以及药动参数构建PBPK模型。常用的PBPK建模软件包括 GastroPlus、SimCyp、MATLAB and simulink、ADAPT、Stan、Cloe Predict、PK-Sim等^[51-53]。

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刘家宝等应用GastroPlus软件建立了阿托伐他汀的PBPK模型并预测了其在12岁儿童和75岁老年人体内血液、皮肤、肺等14个组织室中的药动学特征以及分布情况^[54]。研究者通过替格瑞洛注射给药的药动学数据并结合其理化参数和生物药剂学参数，成功建立了替格瑞洛口服给药的PBPK预测模型，可用于口服给药后吸收部位、吸收量、药-时曲线以及在各组织器官中暴露量的预测^[55]。Zhu等通过测定大肠杆菌腹腔感染大鼠注射左氧氟沙星后的血药浓度随时间的变化，并联合大鼠生理参数、左氧氟沙星的理化性质建立了

4 生理药动学模型

大鼠PBPK模型，进一步将其外推至人，用以预测左氧氟沙星在人体中的组织渗透性以及血浆和组织中的药物浓度^[56]。另一项研究中则利用文献报道的美罗培南理化性质以及吸收、分配等特异性参数并结合已知的健康成人静脉注射美罗培南的药动学研究数据，采用PK-Sim软件建立了成人PBPK模型，并将该模型外推至老年群体，可以较好地预测药时曲线下面积、峰浓度以及达峰时间等参数，为临床老年人个体化用药提供参考^[57]。Björkma以茶碱和咪达唑仑作为模型药物利用文献中已有的新生儿-15岁儿童以及成人的生理数据以及体外相关酶活性结果建立从新生儿到年轻成人年龄范围内药物处置的通用 PBPK 模型，为这类在临床中存在伦理和实践困难的特殊群体药物浓度浓度的预测提供了可行的研究策略^[58]。

PBPK模型在进行药动学研究时将机体的生理学过程与化合物的理化性质以及其他信息相结合，克服了采用传统药代动力学研究中房室模型无生理意义的缺陷，因此可以定量描述机体的病理、生理参数的变化对药物在体内处置过程的影响，有效预测药物在治疗靶组织或靶器官中的浓度^[59,60]；还可以通过体外实验数据、动物实验结果或已知人群研究结果进行种属间或种属内的外推，预测各类人群的药动行为，具有较强的外推能力^[61-63]；还可以通过筛查与药物效应相关的生物标志物，深入了解其与目标疗效之间的关系，解释药物作用的机制^[64,65]。但建立科学可信的PBPK模型需要大量的参数（生理病理参数），而这往往需要通过较大数量的文献资料收集和实验测量，而能否得到准确可靠的参数直接关系到模型的质量。另外不同种族、不同个体间由于生理、生化和理化等参数存在较大的差异以及高变异性，会导致体内体外间不确定性增加，造成个体药动学行为预测的准确性不高，相关的一系列问题仍亟待解决。

5 机器学习模型

· 精准用药 ·

机器学习（machine learning，ML )是人工智能的一个重要分支，自20世纪80 年代以来随着计算机技术的发展以及人工智能领域的兴起，ML已被广泛应用到能源^[66]、材料^[67]、医学^[68]、金融^[69]、环境^[70]、食品^[71]、健康管理^[72]等领域。上世纪90年代后，ML被逐步应用到药物设计、制剂工艺优化、药物评价、临床疾病治疗等药学研究领域^[73-76]。ML在医疗领域应用中常用的算法包括人工神经网络、决策树、支持向量机等^[77-79]。在进行药物浓度预测时，一般先收集目标群体的人口学信息（如性别、身高、年龄、体重）、实验室检验指标以及遗传信息等特征值数据，以血药浓度作为目标变量，并将纳入数据按照一定的比例划分为“训练集”和“测试集”，通过选择合适的算法对训练集进行考察建立预测模型，并进一步采用“测试集”中数据对候选模型的的预测性能进行评估，优选出预测性能最佳的模型^[80]。

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已有研究分别采用神经网络方法构建了抗癫痫药物丙戊酸、左乙拉西坦、奥卡西平的神经网络模型并应用其对血清药物浓度进行了预测，模型预测结果与实际测定浓度之间具有较好的相关性，可获得较高的预测精准度，均具有较好的预测性能^[81-83]。Soeorg等对65岁以上癫痫患者应用丙戊酸相关数据建立了长短期记忆神经网络模型，并对丹麦数据库中丙戊酸浓度进行拟合，显示出优于药理学模型的预测性能^[84]。Yamamura等采用三层人工神经网络建立的模型可以较为准确的预测烧伤患者阿贝卡星的血浆浓度，并能根据患者的生理数据以及烧伤严重程度有效识别亚治疗浓度的患者，其预测性能远优于线性建模和逻辑回归分析^[85]。在一项基于利培酮初始治疗药物监测结果构建预测利培酮活性部分浓度的机器学习模型研究中，通过单变量分析筛选出16个预测因子并分别考察了XGBoost、CatBoost、随机森林、支持向量机、岭回归等十种算法所建立的ANN模型的性能，最终选择XGBoost建立了具有良好性能的利培酮活性部分浓度预测模型^[86]。另有报道采用支持向量机技术

ML可以通过图像识别、自适应学习、语言处理等进行信息的大规模处理进而实现大规模数据的高速处理，并可以有效解决多个变量间的共线性和交互作用；ML具有较好的学习性和自适应性，建模时对于数据的分布和数据类型没有限制，也无须假设药物的药动学模型；ML还可以通过综合考虑患者生理特征、疾病进程以及药物治疗等准确的预测药物疗效^[90,91]。但ML作为一门交叉学科，要求使用者具备相应的计算机、统计学、医学等多种专业知识，这在一定程度上限制了其在医疗领域的快速推广和应用；另外ML的算法繁多，各种算法各有优点和不足，因此算法的选择以及不同算法预测性能的综合评估还有待研究^[92]；由于隐藏层的存在使得对其具体的运算过程相对较难理解，研究结果尚需经过严格的临床验证得以支持。

基于临床资料和数据，采用经过验证的预测模型可以及时、准确的预测血药浓度，特别是对于受条件限制无法开展血药浓度监测的医疗机构，有助于推动临床用药方案个体化。但需引起关注的是，稳健、可靠的模型是准确预测血药浓度的关键，而模型的构建则是以较大样本量、准确、完备的临床数据和可靠的文献数据资料为基础，还需要充分考虑各种因素的影响。特别是不同国家、不同地区种族和遗传背景的差异对药物的影响以及基于不同来源数据构建模型的适用性和适用范围也同样需要引起关注。另外研究者还需要兼具药学、数学建模、机器学习等领域的专业知识。

鉴于国内血药浓度监测开展的现状，可以在制定统一规范的检测标准的基础上开展多中心临床试验，建立样本信息和临床资料共

6 讨论与展望

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建立的瑞芬太尼^[87]、丙戊酸钠^[88]、万古霉素^[89]等血药浓度预测的神经网络模型，均表现出良好的预测性能。

享平台，以获取足够的高质量临床数据，通过系统的分析和方法构建、优化预测模型，以获得血药浓度预测的最佳模型，为临床模型引导的精准用药提供支持。另外考虑到不同的模型自身特点以及其弊端，近年来已有一些学者将不同模型技术联合使用，利用模型间各自优势相互取长补短，进行探索性研究，其势必也将发展成为解决临床实际问题的重要手段。

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