核心纽带2024年上半年刊

核心纽带

    2024年上半年刊 NRT-005 总第五期

■本期导读

◆靶向FAP核素偶联药物研究进展

◆CDE核药受理情况及发展趋势

05 

卷首语

目录/

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企

文化月刊

业

Culture Monthly

主办单位：XXX公司人力资源部

2024年6月第06期

■本期导读

◆“文化传承”主题讲座：领略传统之美

◆“阅读分享会”：知识的交流与碰撞

◆公益志愿活动：传递爱心，温暖社会

◆团队拓展训练营：凝聚力量，挑战自我

◆文化节闭幕式：回顾精彩，展望未来

◆亲子活动日：家庭与企业的融合

在人生的长河中，我们时常面临各种挑战，而战胜这些挑战的关键在于积极地凝聚力量和勇敢地挑战自我。 

在未来的道路上，让我们学会凝聚身边的力量，勇敢地挑战自我。因为只有这样，我们才能在风雨中坚定前行，在困境中涅槃重生，书写属于自己的精彩篇章，创造出更加卓越的成就！

《核心纽带》编辑部整理

contents

大事纵览

2024年上半年度企业大事记 

科研前线

靶向FAP核素偶联药物研究进展

      凝聚力量 挑战自我

主办：成都纽瑞特医疗科技股份有限公司《核心纽带》编辑部

总编：蔡继鸣

主编：邓颖

副主编：聂莎

责任编辑：唐旭

特约通讯员：

白冰 陈宋安  邓博文 何敏

贺小珂  侯旭东  胡国健

李浏旻  利鹏  路静  罗显进

卢政全  孟洁瑶  谭邦龙 

汤秋凌   王睿  王雪忆

吴洁  许亚菲  雍杏韵  周磊

周璐  朱傲  朱远丹

内部资料 注意保存

文海拾贝

山行记

九寨沟——散落人间的蓝宝石

追梦赤子心——观《寻梦环游记》有感

活动风采

只此青绿 共赴春光——纽瑞特医疗第四届春季主题活动作品展示

征稿启事

《核心纽带》核心纽带稿件征集启事

市场调研

CDE核药受理情况及发展趋势

纽瑞特医疗荣登2023年度“成都硬科技扑克牌”榜单

3月28日，2024成都硬科技年会圆满落幕。年会现场隆重揭晓2023年度“成都硬科技扑克牌企业榜单”，展现54家成都硬科技领域的明星企业风采。

经过指标模型评选、专家委员会评审、线上公众投票层层较量，纽瑞特医疗在众多硬科技企业中脱颖而出，凭借在核素及核药赛道的科技投入、创新成果、发展潜力和产业推动力，荣获“2023成都硬科技扑克牌——小王”称号，成为备受瞩目的行业标杆。公司联合创始人、董事长蔡继鸣受邀出席会议并发表“核能造福社会”的获奖感言。

自2016年成立以来，纽瑞特医疗一直坚持放射性核素及药物全产业链创新，现已建成全球最大的医用同位素及药物研发基地。目前，钇［⁹⁰Y］、镥［¹⁷⁷Lu］等核素已

纽瑞特医疗荣登2023年度“成都硬科技扑克牌”榜单

纽瑞特加速器及同位素药物产业化项目主体封顶

成都市政协党组书记、主席张剡莅临纽瑞特调研

市政协党组副书记、副主席吴凯莅临纽瑞特开展重点课题调研

市委副秘书长、财经办主任罗蓉一行莅临纽瑞特医疗调研

大事纵览

开始供应市场，自主研发的锗［⁶⁸Ge］/镓［⁶⁸Ga］发生器已开始实现国产替代。同时，在公司领先的放射性微球技术平台和偶联药物研究技术平台支撑下，10余个管线的创新核药研发进展顺利，肝癌适应症的临床试验安全性好、疗效突出。

       在成都这座拥有核医药先发优势的创新型城市，纽瑞特医疗以科技创新为引擎、以“核能造福社会”为宗旨，成为城市标签的硬科技领军企业。公司将持续发挥产业链上下游优势，促进更多产学研成果转化，为繁荣成都硬科技生态繁荣和生命科学行业的高质量发展注入新质生产力。

2024年上半年度企业大事记

纽瑞特加速器及同位素药物产业化项目主体封顶

4月18日下午，纽瑞特加速器及同位素药物产业化项目基地举行项目大楼主体封顶仪式。该项目于2023年5月19日奠基启动建设工作，总投资2.5亿元，建筑面积18274.17平方米。项目基础建设完成后，将在此安装国内第一台商用30MeV的回旋加速器并运行设施。与此同时，项目内还会新建锗[⁶⁸Ge]产品生产线、碘[¹²³I]产品生产线、 氟[¹⁸F]产品生产线、锕[²²⁵Ac]产品生产线和同位素研发线，并配套专用设施。

项目的顺利封顶标志着纽瑞特医疗离实现“核能造福社会”的企业目标又更近一步。公司上下将继续以严肃认真的工作态度和责任心，去为后续的项目建设助力，力争早日建成从前端放射性核素原料到终端放射性药物生产的全产业链条，为广大患者提供高效、安全、优质的核素及核药产品。

成都市政协党组书记、主席张剡莅临纽瑞特调研

4月24日，成都市政协党组书记、主席张剡莅临纽瑞特医疗考察调研。本次调研市政协领导为纽瑞特的发展提供了宝贵的指导意见，纽瑞特将结合医用放射性同位素及放射性药物产业发展优势，不断加大科研创新力度，努力实现从技术领先到应用领先的转变，力争在未来的竞争中保持技术全链自主可控的持续创新优势！

市政协党组副书记、副主席吴凯莅临纽瑞特开展重点课题调研

5月16日，成都市政协党组副书记、副主席吴凯率市政协提案委部分政协委员、“加快推进西部中试中心建设研究”课题组成员及相关专家学者莅临纽瑞特医疗，开展重点课题调研工作。纽瑞特医疗将持续配合“加快推进西部中试中心建设研究”课题组落实公司中试平台建设工作，积极推动各项科技成果从“实验室”走出来，形成创新产品，早日实现“核能造福社会”的美好愿景！

市委副秘书长、财经办主任罗蓉一行莅临纽瑞特医疗调研

6月27日上午，成都市委副秘书长、财经办主任罗蓉率队莅临纽瑞特医疗调研指导工作。调研组的来访进一步增强了纽瑞特上下坚持创新研发的信心，纽瑞特的科研人员将不断突破核医学领域关键核心技术，持续为守护人民生命健康和社会经济发展筑势赋能！

科研前线

靶向FAP核素偶联药物研究进展

文/小分子配体核药部  郑阳

成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是一种二型膜蛋白酶，属于丝氨酸寡肽酶家族，FAP在成年人的正常组织低表达，在组织重塑过程中高表达，如伤口愈合，炎症，纤维化等。FAP在大多数的上皮细胞癌的肿瘤相关成纤维细胞的细胞表面高表达，如肺癌，乳腺癌，胰腺癌等。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤基质的重要组成部分，占实体肿瘤组织重量的90%，在肿瘤的发生、发展过程中发挥着极其重要的作用，在肿瘤细胞的增殖、迁移、免疫逃逸、放化疗抵抗和能量代谢中扮演着重要的角色。此外，在一些间叶细胞起源的癌症中，如肉瘤和间皮瘤，FAP在肿瘤细胞也有一定表达，与肿瘤的进展和转移密切相关^[1]。

图1 FAP在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）上高表达

图2 FAP在人类实体瘤的表达情况（H-score）

基于FAP在肿瘤发生、发展过程中所扮演的重要角色，近年来，研究人员们尝试开发各类FAP靶向的肿瘤治疗药物。然而，正在过去的数十年中，FAP靶向化药（Talabostat、UAMC-1110）以及生物药（sibrotuzumab）的临床开发均宣告失败。这些化药或者生物药虽然能在一定程度上抑制FAP活性，杀死肿瘤相关成纤维细胞从而改变肿瘤微环境，但是肿瘤的代偿行为可能通过其他途径获得补充，以至于单纯的FAP抑制剂难以有效诱导肿瘤细胞凋亡。

通过靶向载体将放射性核素递送到肿瘤微环境以及肿瘤细胞，放射性核素衰变产生的高能alpha或beta射线将破坏肿瘤基质结构和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。此外，通过破坏肿瘤基质结构，其他药物的疗效都可能得到加强，如免疫检查点抑制剂、放疗、化疗、PARP抑制剂等。因此，靶向放射性核素偶联药物具有广阔的药物联用前景。

随着FAP 生物学功能研究得不断进展，靶向FAP核素偶联药物的开发也引起了人们极大的研究兴趣。FAP作为核素偶联药物开发靶点具有以下优势：1）表达特异性，FAP在肿瘤组织高表达而在正常组织中几乎不表达，这种表达的差异性使其具有靶向放疗的良好潜力。2）胞外结构

域，FAP具有一个大的胞外结构域，其催化位点也位于细胞外，靶向载体可以与肿瘤组织迅速结合，实现药物在肿瘤组织的快速富集。3）相较于肿瘤细胞，肿瘤微环境中的成纤维细胞作为非转化细胞基因较为稳定，因而出现治疗耐受的可能性较低。4）FAP 不仅在肿瘤微环境中的CAFs 中表达较高，在肿瘤基质中的表达也高于正常组织。此外，肿瘤基质的体积远大于肿瘤细胞，相较于葡萄糖代谢的PET成像技术（¹⁸F-FDG），靶向肿瘤基质的PET/CT成像的对于探测较小的肿瘤转移灶具有更高的精确性和准确度，因此，基于FAP的PET诊断药物在多种肿瘤的诊断上有极高的价值。

图3 靶向FAP核素偶联药物作用模式

早在1994年便有研究人员以FAP靶向的单克隆抗体F19 (mAbF19)为载体，通过标记放射性核素¹³¹I开发了第一个FAP靶向核素偶联药物^[2]。2003年，研究人员在前期研究基础上进一步开发了人源化单克隆抗体F19（sibrotuzumab），在使用¹³¹I标记后开展了Phase I临床研究^[3]。然而，令人遗憾的是¹³¹I-sibrotuzumab并未观察到明显的抗肿瘤疗效和肿瘤客观应答，这导致FAP靶向核素偶联药物的开发陷入了停滞，直到最近几年新的FAP靶向分子被不断开发出来。

2005年，ActivX Biosciences, Inc公司在已知的二肽基肽酶抑制剂硼酸-脯氨酸（boro-Pro）的结构基础上进行优化筛选，首次报道了一种FAP

小分子抑制剂PT-100，其FAP抑制活性达到纳摩尔级（IC₅₀：11nM）。但是PT-100对DPP IV（脯氨酸肽酶IV）具有更强的结合能力（IC₅₀：0.3 nM），在选择性方面的缺陷还有待进一步改良^[4]。为了提高抑制剂对于FAP的选择性，多个研究团队对FAP以及脯氨酸寡肽酶家族S9进行了细致研究，通过蛋白结构以及构效关系的不断优化筛选获得了FAP抑制活性和选择性更佳的候选化合物。2013年，Tufts University Sackler School的研究团队报道了一种FAP抑制活性和选择性均较好的化合物ARI-3099。ARI-3099对于FAP的亲和力较高，其IC₅₀值为36 nM，亲和力是DPPIV的2700倍以上（IC₅₀，DPPIV > 100 μM），是PREP（脯氨酸内肽酶）的360倍（IC₅₀，PREP:13 μM）^[5]。

基于ARI-3099的研究基础，POINT Biopharma公司开发了FAP靶向诊断核药[⁶⁸Ga]PNT-6555以及治疗核药[¹⁷⁷Lu]PNT-6555，目前这两个药物均已经进入临床一期研究阶段^[6]。临床前研究数据显示[¹⁷⁷Lu]Lu-PNT6555在健康组织中蓄积和滞留很少，而肿瘤滞留可达168小时(>10%的ID/g)。重要的是[¹⁷⁷Lu]Lu-PNT6555还显示出快速的肾脏清除率。此外，POINT Biopharma公司还在开发新一代核素治疗药物[²²⁵Ac] Ac-PNT6555，目前处于临床前研究阶段。

除了硼酸脯氨酸类FAP抑制剂，研究人员发现氰基取代的小分子可以与FAP活性位点处丝氨酸残基的羟基生成共价亚酰加合物，从而形成稳定的三角配合物，对FAP具有较好的抑制作用。化合物FAPI-S5表现出优异的FAP抑制活性（IC₅₀：22nM）和FAP/DPPIV选择性（IC₅₀，DPP-IV>100 μM）^[7]。2012年和2013年有研究人员报道了FAP抑制剂的亲和力和选择性进一步改善的化合物。FAPI-S6对于FAP的选择性较为优异，其对FAP的IC50值为110 nM，对FAP的亲和力是DPPIV的1000倍左右（IC₅₀，DPPIV>100 μM），是PREP的44倍（IC₅₀，PREP >4840 nM）^[8]。FAPI-S7的FAP亲和力得到了显著的提高，其对于FAP的亲和力（IC₅₀: 10.3nM）相比不含二氟取代的萘基类似物（IC₅₀: 670 nM）提高了65倍。此外，FAPI-S7也展现出了较高的FAP/DPPIV以及FAP/PREP选择性，其FAP亲和力是DPPIV的9700倍以上，是PREP的83倍^[9]。2014年，Antwerp大学的研究团队在前期研究基础上通过进一步结构优化开发了更为理想的FAP靶向抑制剂UAMC-1110。UAMC-1110的IC50值为3.2 nM，亲和力是DPPIV的3万倍以上（IC₅₀，DPPIV >100 μM），是 PREP的562倍（IC₅₀，PREP > 1800 nM）^[10]。

图4 硼酸类FAP小分子抑制剂

图5 PNT6555的结构式

如前文所述，虽然UAMC-1110具有良好的FAP抑制活性和靶点选择性，但是可能由于肿瘤代偿机制的存在，UAMC-1110的临床实验并未取得成功。然而，令人惊喜的是，UAMC-1110可能是一个良好的FAP靶向核素偶联药物载体。2018年，德国海德堡大学的研究团队以UAMC-1110为基础，开发了FAP靶向核素偶联药物[⁶⁸Ga]-FAPI-04^[11]。2019年，德

国海德堡大学的研究团队在此研究基础上又开发了两个FAP靶向核素偶联药物[¹⁸F] FAPI-74、[⁶⁸Ga]FAPI-46，后续经过权利转让授权给Novartis公司用于多种肿瘤的临床诊断开发。

除了硼酸脯氨酸类FAP抑制剂，研究人员发现氰基取代的小分子可以与FAP活性位点处丝氨酸残基的羟基生成共价亚酰加合物，从而形成稳定的三角配合物，对FAP具有较好的抑制作用。化合物FAPI-S5表现出优异的FAP抑制活性（IC₅₀：22nM）和FAP/DPPIV选择性（IC₅₀，DPP-IV>100 μM）^[7]。2012年和2013年有研究人员报道了FAP抑制剂的亲和力和选择性进一步改善的化合物。FAPI-S6对于FAP的选择性较为优异，其对FAP的IC₅₀值为110 nM，对FAP的亲和力是DPPIV的1000倍左右（IC₅₀，DPPIV>100 μM），是PREP的44倍（IC₅₀，PREP >4840 nM）^[8]。FAPI-S7的FAP亲和力得到了显著的提高，其对于FAP的亲和力（IC₅₀: 10.3nM）相比不含二氟取代的萘基类似物（IC₅₀: 670 nM）提高了65倍。此外，FAPI-S7也展现出了较高的FAP/DPPIV以及FAP/PREP选择性，其FAP亲和力是DPPIV的9700倍以上，是PREP的83倍^[9]。2014年，Antwerp大学的研究团队在前期研究基础上通过进一步结构优化开发了更为理想的FAP靶向抑制剂UAMC-1110。UAMC-1110的IC₅₀值为3.2 nM，亲和力是DPPIV的3万倍以上（IC₅₀，DPPIV >100 μM），是 PREP的562倍（IC₅₀，PREP > 1800 nM）^[10]。

图6 异喹啉类FAP小分子抑制剂

如前文所述，虽然UAMC-1110具有良好的FAP抑制活性和靶点选择性，但是可能由于肿瘤代偿机制的存在，UAMC-1110的临床实验并未取得成功。然而，令人惊喜的是，UAMC-1110可能是一个良好的FAP靶向核素偶联药物载体。2018年，德国海德堡大学的研究团队以UAMC-1110为基础，开发了FAP靶向核素偶联药物[⁶⁸Ga]-FAPI-04^[11]。2019年，德国海德堡大学的研究团队在此研究基础上又开发了两个FAP靶向核素偶联药物[¹⁸F] FAPI-74、[⁶⁸Ga]FAPI-46，后续经过权利转让授权给Novartis公司用于多种肿瘤的临床诊断开发。

图7 FAP靶向诊断核药

除了上述FAP靶向核素偶联药物以外，根据Cortellis Drug Discovery Intelligence数据库统计，目前正式开展临床研究的FAP靶向核素偶联药物已经达到十余个，而开展了早期临床研究的FAP靶向核素偶联药物亦有十余种，是目前核素偶联药物开发热门的方向之一，被称为下一代“重磅药物”开发靶点。

表 1 FAP靶向诊断核药临床研究进展

如表一所示，诊断药方面，由Novartis公司开发的小分子FAP靶向肿瘤诊断核药[¹⁸F] FAPI-74、[⁶⁸Ga]FAPI-46目前已经进入临床II期，同时Novartis开发的多肽FAP靶向肿瘤诊断核药[⁶⁸Ga]FAP2286也已经进入临床I/II期研究阶段。国内研究中，东诚药业下属蓝纳成生物与厦门大学联合进行了FAP-αvβ3双靶点诊断药物⁶⁸Ga-FAPI-RGD的临床显像实验，目前进入到临床I/II期研究阶段^[12]。根据这些FAP靶向肿瘤诊断核药公布的早期临床研究数据，在许多肿瘤的诊断中，其PET-CT的成像效果优于¹⁸F-FDG，有望成为新的广谱性肿瘤靶向诊断药物。

表 2 FAP靶向治疗核药临床研究进展

如表二所示，在治疗药中，目前一共有三个FAP靶向肿瘤治疗核药进入正式临床研究阶段。在早期研究中，人们尝试以FAP-04、FAP-46、FAP-74等小分子FAP靶向药物为载体，标记⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu等放射性核素开发FAP靶向肿瘤治疗核药物。虽然这些FAP靶向小分子放射性药物在各种原发性和转移性肿瘤中显示出高特异性，但是其肿瘤清除率较高，24h超过70%的药物在肿瘤部位被代谢清除。较高的肿瘤清除率缩短了药物的治疗时间，限制了其潜在的肿瘤治疗作用。2020年，德国3B-Pharmaceuticals GmbH公司通过mRNA展示技术筛选得到了一种FAP靶向环肽FAP-2286（3BP-3554）。测试显示，FAP-2286及其金属螯合物具有良好的FAP靶向结合能力。FAP-2286较FAP靶向小分子有更高的肿瘤摄取率，更长的肿瘤滞留时间、更好的肿瘤抑制效果，动物实验数据显示，注射后72小时¹⁷⁷Lu-FAP-2286的肿瘤摄取可达16.4% ID/g^[13]。

2023年4月，Novartis公司以4.65亿美元的价格获得了3B Pharmaceuticals GmbH公司FAP靶向肽技术的全球权益，目前FAP-2286已经进入 phase I/II 期研究。此外，3B Pharmaceuticals GmbH公司还在推动FAP-2286结构类似核药²²⁵Ac-3BP-3940的临床开发，²²⁵Ac-3BP-3940有望成为更优的FAP靶向治疗核药^[14]。

图8 FAP-2286及其抑制活性

小分子FAP靶向核素偶联药物存在体内清除较快，肿瘤滞留时间短的问题，一些研究团队尝试开发了FAPI多聚体药物，通过多聚物增加靶向能力，延长半衰期，Antwerpen大学开发的FAPi二聚体¹⁷⁷Lu-DOTAGA.Glu.(FAPI)2已经开展了早期临床研究。国内研究方面，厦门大学开发了FAPi四聚体药物¹⁷⁷Lu-DOTA-4P(FAPI)4，荷瘤小鼠体内注射后96小时肿瘤部位依然有明显的药物摄取^[15]。蓝纳成生物技术有限公司（新加坡）将白蛋白结合基团-截短的伊文思蓝引入到FAPI-02的结构中，开发了¹⁷⁷Lu-LNC1004。¹⁷⁷Lu-LNC1004通过伊文思蓝的白蛋白结合能力增加了药物的循环半衰期，进而增加药物的肿瘤摄取以及滞留时间^[16]。¹⁷⁷Lu-LNC1004于2023年1月获得FDA的临床试验许可，目前已经开始了I期临床试验。

展望：近些年来，越来越多的公司布局了靶向FAP核素偶联药物相关管线，进入临床试验的候选药物数量不断增加，目前公布的早期临床数据显示靶向FAP核素偶联药物在多种癌症病人的肿瘤组织具有特异性的高摄取，展现出了显著的抗肿瘤疗效。迄今为止，已有超过100例患者接受了不同的FAP靶向放射性核素治疗，如[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI-04、[⁹⁰Y]Y-FAPI-46、[¹⁷⁷Lu]Lu-FAP-2286、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA.SA。在这些病例系列中，FAP靶向放射性核素治疗在难以治疗的终末期癌症患者中产生了客

观反应，不良事件可控。虽然目前还没有前瞻性的研究数据，但早期的数据鼓励了进一步的研究。相信在不久的未来，靶向FAP核素偶联药物将成为肿瘤诊疗中的全新解决方案，实现癌症病人的个性化、精准化治疗，造福更多的癌症患者。

参考文献：

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[2] Welt S, Divgi CR, Scott AM, Garin-Chesa P, Finn RD, Graham M, et al. Antibody targeting in metastatic colon cancer: a phase I study of monoclonal antibody F19 against a cell-surface protein of reactive tumor stromal fibroblasts. J Clin Oncol. 1994;12:1193–203.

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fibroblast activation protein and prolyl oligopeptidase. J. Med. Chem., 2013, 56: 3467-3477.

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Bachovchin, Joe A. B. McCann. Pre-clinical characterization of the novel Fibroblast Activation Protein (FAP) targeting ligand PNT6555 for the imaging and therapyof cancer. Cancer Research. 2022;82:1 - 6403.

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glutamic acid-based dipeptidyl peptidase iv inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19: 1908-1912.

[8] TSAI T Y, YEH T K, CHEN X, et al. Substituted 4-carboxymethylpyroglutamic acid diamides

as potent and selective inhibitors of fibroblast activation protein. J. Med. Chem., 2010, 53: 6572-6583.

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protein (fap) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold. ACS Med. Chem.

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[11] Lindner T, Loktev A, Altmann A, Giesel F, Kratochwil C, Debus J, Jäger D, Mier W, Haberkorn U. Development of Quinoline-Based Theranostic Ligands for the Targeting of Fibroblast Activation Protein. J Nucl Med. 2018;59(9):1415-1422.

[12]Zhao L, Wen X, Xu W, Pang Y, Sun L, Wu X, Xu P, Zhang J, Guo Z, Lin Q, Chen X, Chen H. Clinical Evaluation of 68Ga-FAPI-RGD for Imaging of Fibroblast Activation Protein and Integrin αvβ3 in Various Cancer Types. J Nucl Med. 2023;64(8):1210-1217.

[13] Baum RP, Schuchardt C, Singh A, Chantadisai M, Robiller FC, Zhang J, Mueller D, Eismant A, Almaguel F, Zboralski D, Osterkamp F, Hoehne A, Reineke U, Smerling C, Kulkarni HR. Feasibility, Biodistribution, and Preliminary Dosimetry in Peptide-Targeted Radionuclide Therapy of Diverse Adenocarcinomas Using 177Lu-FAP-2286: First-in-Humans Results. J Nucl Med. 2022;63(3):415-423.

[14] Zhang, J., Jakobsson, V., Eismant, A., Kramer, C. S., Greifenstein, L., & Mishra, A.等. Fibroblast activating protein (fap)-targeted radiopeptide therapy using 177Lu-, 225Ac- and 90Y-labeled 3bp-3940 in diverse advanced solid tumors: first-in-humans results. J Nucl Med. 2023, 64 (supplement 1) P1612.

[15] Pang Y, Zhao L, Fang J, Chen J, Meng L, Sun L, Wu H, Guo Z, Lin Q, Chen H. Development of FAPI Tetramers to Improve Tumor Uptake and Efficacy of FAPI Radioligand Therapy. J Nucl Med. 2023;64(9):1449-1455.

[16] Fu H, Huang J, Zhao T, Wang H, Chen Y, Xu W, Pang Y, Guo W, Sun L, Wu H, Xu P, Su B, Zhang J, Chen X, Chen H. Fibroblast Activation Protein-Targeted Radioligand Therapy with 177Lu-EB-FAPI for Metastatic Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer: First-in-Human, Dose-Escalation Study. Clin Cancer Res. 2023 1;29(23):4740-4750.

市场调研

CDE核药受理情况及发展趋势

2020年以来，我国出台了一系列鼓励药物研发上市的政策，包括注册分类的改革，优先审评、突破性治疗和附条件批准程序等，以加快药物研发上市。核药（放射性药物）作为药物研发中重要的一环，也迎来一波研发热潮，本文分析了2020-2024年CDE受理的核药项目，从新药、进口、仿制药三个方面论述了中国核药的发展。近5年核药迅速发展，新药，进口药，仿制药逐年增加，已从无人问津到炙手可热。

一、总体情况

自2020年，注册分类改革后，CDE各项申报受理逐年上涨，医药市场火热，同时核药也有多项新药、进口药、仿制药进入申报阶段，具体情况如下图。

另有6项为2.2/2.4改良型新药，申报类型均为临床申报，需要以临床试验验证新药的安全有效性。

表 1 2020-2024 核药新药申请项目统计表

2020年国内有75条核药管线在研，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发进入高产期（动脉网 核药行业白皮书）。核药新药临床申报也逐年增加，2023年到达高峰共申请了18项。近5年申报的核药新药，使用的核素为氟-18（11项）、锝-99（6项）、镓-68（5项）、镥-177（12项）、铜-64（1项），钇-90（3项），硼-10（1项），镥和镓的项目最多，占所有项目的75%以上，锗镓发生器和镥-177将会有很大的市场需求。新药申报的注册分类主要为1类新药，即国内外均未上市新药。

同时，国内外现在研究管线较多的锕-225，核舟医药研究的铅-212，颐核医药的钬-166以及其他新颖的有前景的核素并未进入临床申报阶段，相信在不久的将来他们也会有比较亮眼的表现。

三、进口药发展趋势

国外核药研究较早，并且比较成熟，美国上市核药57种（不包含已退市品种），快速引进临床急需，安全有效的国外已上市，国内未上市药物也是核药上市的另一主要路径，2020-2024年进口核药保持在一个比较平稳的状态，每年在5个项目左右，进口的核药主要集中在核药龙头诺华以及与远大集团合作的Telix和ITM，其中钇[⁹⁰Y]树脂微球已获批上市。进口项目中也有1类新药，在临床研究阶段就包含中国人群，加快药物全球化开发。

进口药有一定的临床试验基础，临床开发的时候有一定的优势，可以快速弥补国内某些领域核药的缺席，进口核药虽然受到一定的地域限制，但也是核药发展不可缺少的一部分，在国内核药技术和核素供应越来越充足的情况下，国外已经上市的好药也能尽快进入中国市场，惠及广大患者。

表2 2020-2024 进口核药项目统计表

文/注册事务部 利鹏

四、仿制药发展趋势

仿制药是医药市场的一大支柱，是医药市场繁荣的象征，我国仿制药申报项目逐年上涨，仅2023年就有3851项，核药市场的发展同样需要仿制药的支撑，2020,2021年未有核药相关的仿制药申报，2022年有所好转。注册分类均为3类仿制药（原研未在国内上市），多数仿制项目需要开展临床，进行有效性验证，直接申请上市的仅7项，包含国内已上市的氟[¹⁸F]化钠注射液、氟[¹⁸F]脱氧葡糖注射液及氟[¹⁸F]比他班注射液氟、锝[^99mTc]替曲膦注射液、氟[¹⁸F]化钠注射液，其中氟[¹⁸F]比他班注射液氟、锝[^99mTc]替曲膦注射液已获批上市。

由于注册分类的改革，仿制药上市受到一定的影响，早期在国内上市的核药大多没有较好的临床试验基础，不能作为参比制剂用于仿制药的研发和上市，仿制药申报均为3类仿制药，但是其中有中国人群应用基础或者临床试验包含中国人群的核药具有一定的优势，可以直接申报上市，相信在近期此类药物的申报将会有一定的增长，并且快速进入市场。

表3 2022-2024核药仿制药申报统计表

五、结论

随着我国医药监管的改革，我国医药事业迎来很大的进步，核药的研发和申报也逐渐进入大众的视野，为人民的健康保驾护航。过去的5年核药新药研发爆发式增长，跨国药企进入中国市场进行新药开发，仿制药大量申报。核药终将进入中国健康事业，并且占据很大的份额，中国核药事业大有可为。

[1] CDE信息公开栏目https://www.cde.org.cn/

[2] FDA DRUGS@FDA https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

[3] 动脉网 核药行业白皮书

文海拾贝

“纵使光着脚，雨水也无法起舞，只有脱鞋那几秒中，是片刻的安宁。”

自由是什么，是标新立异，做别人不敢做的事情？是要抓眼球，引关注，说别人不敢说的？还是要在芸芸众生中脱颖而出才算自由？带着这个问题，我在一个冬日的黎明出发，妄图穿越沙地，叩问那座雪山，自由是什么？

在无数次看到徒步登山的短视频后，我毅然决定跟风报团，去感受那不断洗脑的“人生是旷野而不是轨道”。一切准备好后，我背上行囊，在12月23日的凌晨出发。在去往四姑娘山镇的四个小时车程中，天气逐渐暖和了起来，放眼望去，一路上的高山峭壁，荒漠沙地，在寒风中挺立的枯树，以及那随风飘动的经幡，都让我久久无法忘怀。阳光刺眼，但寒风依旧不减其冰冷，这是在四姑娘山镇上唯一的感受。随处可见的驮着重物的马匹似乎已经习惯了外来者的伫立观望，自顾自地的望着地面，眼神像极了现在许多打工人下班时候的神态。夜幕降临，吃完了最后一顿晚餐，向导便开始喋喋不休地讲解这次登山的安全注意事项，等

山行记   

文/大分子配体核药部  胡国健

了许久才终于来到让所有人都激动的时刻——签订风险告知书。一群人一边兴奋签着字一边拍着视频，已经迫不及待想要踏上征途。

24日吃完早饭，简单吃完早饭便正式踏上了徒步之旅，高原的空气稀薄，以至于50米的上坡路也让我气喘吁吁，我开始懊恼来之前没有加强身体素质，同时一股焦虑恐慌的心跳动起来，如果我无法抵达终点该如何，只能灰头土脸地滚回去吗？来到的景区大门，除了我们晨星破晓，放眼过去还有其他俱乐部的登山者，一波接着一波在纪念碑谷处打卡拍照，我们也拉上横幅，披着白巾，喊着口号，拍下了第一张合照，在此刻，所有的陌生感仿佛都消散殆尽，能感受到的只有团队亲切的氛围。向上走了数百米，踏过海子沟检票大门，征途正式启程，接下来便是全程14公里的徒步攀爬，海拔也将从3200米上升至4400米。到了长坪沟，马队也随之而到，24人团队中，有10人左右选择了骑马前往大本营，内心纠结不安，怕这10多公里走不下去，也怕体力耗尽后影响第二天登顶，但我还是选择了徒步，我知道这会是一场身体与意志的考验，这是我面见神山必须要经历的艰辛。从长坪沟到大本营，这一路历经了7个小时，走走停停。身着滂沱的裳，涂着尘沙的妆，翻过绝望坡，一路上看见的皆是沙地旷野。我那双崭新的蓝色高邦鞋，走到最后也已经被尘沙染上一层厚重的妆。我一步一个脚印，迎着风往前走，身边5米内几乎只有向导在陪我走，向导笑称我是个姑娘，因为我已经脱离大部队几十米远了，能看见的只有他们的背影。一路上不停地有马队驮着人从身旁路过，每一脚扬起的尘沙都在宣告着这条路的不堪。

下午5点，到达大本营，此时海拔也来到了4400米，远处的雪山似乎在诉说着我们即将成功，来来往往的队员学着抖音里面那样，拍照留念，还有不少人已经有了高原反应，不断呕吐着，我很庆幸上天给了我一副能够抵抗高原反应的身体。23日夜，平安夜到来，八点便早早蜷缩在了睡袋里，外面天已经完全黑了，风吹着帐篷，不时传来向导说话的声音。这个晚上并没有睡好，鼻炎和头痛一起发作，左右翻转也无法入睡，带上来的水已经有一半结冰了，喝一口只感觉

喉咙和胃都在被灼烧着。凌晨两点半，伴随着头痛醒来，我再无睡起了床，静谧寒冷的夜晚让人瑟瑟发抖，远处的雪山是如此庄严，帐篷星星点点的光亮为这样的夜晚添了另一番景象。凌晨三点，其他人也陆陆续续起了床，简单吃完早饭，准备最后的冲锋。有人已经放弃了攀爬，有人呕吐头痛了一夜。我也想放弃了，可是我不能，我走了这么久，这么远的路，这么能在最后放弃，我还没有得到我想要的答案，一路上我只

我强迫自己往前走一步，再走一步，漆黑的夜晚被一盏一盏没有放弃的头灯点亮，对啊，无数灵魂都在挣扎，都在抗争，都没有退缩，我也不能退缩。越往上，风越大，也越冷，手套和棉袜已经无法抵抗着寒风，只有不断走，才能通过身体散发的热量感受到一点温暖。早上七点，天微亮，我们来到了最后的200米，我很开心我没有放弃，只需要再往上爬200米，就能到达顶峰了，这段路和启程时候一样，是兴奋的，即使全身疲惫不堪，在最后一刻，来到这里的人，都成功登顶。所以我找到自由了吗？不，我没有。在山顶面对群山时，我只觉自身的渺小，我仍被困于天地之间，宇宙之间，我永远也跳不出。在城市里，我被内心束缚，无法得到自由，在雪山之巅，我被天地束缚，逃不掉。我无数次问自己，问群山，自由是什么。山没有给我回答，他只是静静地凝望着我。我向下眺望，来时路如此艰苦，16公里的徒步，但一路走来，寒风吹过，风沙遮掩，明月星辰，是真自由。陈果老师曾说，自由就是从一种不自由向另外一种种不自由过渡的当中，那个短暂的间隙而已。人这一生都得不到完全的自由，只有在旅途中，在路上，心灵才能得到片刻安宁，我把这种安宁叫做自由。

觉疲惫不堪，我的内心在哭泣，我开始后悔我为什么要来这里受罪。

这是我和大学好友毕业后第一次一起旅行，还未出发就对这趟旅程充满期待。天光微亮，我与好友怀揣着一颗期待已久的心，踏上了去九寨沟的自驾旅程。未曾踏足，但心中已然绘制出一幅幅壮丽的画卷——蓝天、碧水、森林与雪山相映成趣，宛如梦境。

自驾路线途径都江堰，于是我们顺道去了大熊猫基地参观。基地里的桃花都开了，摸着仿佛要通天的慈竹，有种满满的安全感，真真是“竹外桃花三两枝”。基地里面有好几只90后熊猫，年龄比我还大，

九寨沟——散落人间的蓝宝石

文/临床运营 孟洁瑶

竹子也不吃的，小的熊猫倒是活泼些，晒着阳光悠哉的吃竹子。下山的时候看见一只独特爱动的熊猫，它走到墙角跟，立起来，用两只前爪拍墙，落地，再溜达一圈，重复拍墙的动作，一刻也没闲着。

窗外的景色变换着，从城市的繁华逐渐过渡到乡野的宁静。沿着茶马古道，路过松潘县，经过当年红军长征的草地，才会到九寨沟。我们的车在蜿蜒的山路上行驶，雾气笼罩的群山像是半醒的巨人，隐约透露出青翠的身姿，我与好友的思绪随着风景飘荡，谈笑风生，在倦意袭来时已然天黑，我们终于抵达了当晚入住的民宿。

民宿老板是热情好客的藏族大叔，他带我们参观他们的小屋，品尝自制的青稞酒和酥油茶。交谈间得知他家养了头白色牦牛，供游客拍照10元一张。白牦牛数量稀少，很珍贵，高达20万一头，当地人相信白牦牛会带来财运。牦牛宝宝很乖的站着，一动不动，身上的毛发被打理的干净顺滑，牛角上装饰着花朵和彩绳，一看就是精心照料，旁边的石槽堆满了喂它的干草料。大叔说他脾气温顺，和它贴脸拍照时，它还用角

顶我，大叔说它这是撒娇，我觉得这牛娇生惯养的应该有脾气，就是嫌我靠的太近了，最后我还薅走几根牛毛留作纪念。

夜幕降临，大叔邀请我们参加了篝火晚会，篝火熊熊燃烧，映红了每个人的脸庞。大家手拉手，围着篝火跳起了欢快的舞蹈。那一刻，语言的障碍被打破，心与心的距离被拉近。篝火旁的笑声、歌声、舞步，构成了一幅温暖的画面。

次日清晨我们离开民宿去往景区，坐上观光车随着车内乘客一阵阵欢呼，眼前的景象让人心旷神怡——清澈见底的湖泊，仿佛一面巨大的明镜，将蓝天白云、远山近树尽数倒映其中。水天一色，美不胜收。

晨雾未散，湖水如同镀了一层薄薄的银霜，透着一股神秘的气息。远处的雪山在晨光中熠熠生辉。九寨沟以其独特的水景闻名于世，沿着蜿蜒的木栈道行走，我们开始了对这片奇幻土地的探索。湖泊、瀑布、溪流，各种水态交错辉映，构成了一幅幅动人的画卷。

最先映入眼帘的是“镜海”，如其名，平静如镜。湖面上，倒映着四周的青山、蓝天，甚至是飞过的一只鸟，都清晰可见。站在湖边，我们仿佛置身于另一个世界，宁静而纯粹。

继续前行，我们来到了五花海。五花海的美，无法用简单的词语形容。湖水因矿物质和微生物的作用，呈现出五彩斑斓的色彩，蓝、绿、黄、红、紫交织在一起，如同一块巨大的宝石镶嵌在群山之间。湖边的树木，在水中摇曳着倒影，随风而动，仿佛在与我们交流。穿过一片茂密的森林，我们来到珍珠滩瀑布。瀑布飞流直下，水花四溅，在阳光的照射下，形成一片片细小的珍珠，散落在空中，闪闪发光。瀑布的轰鸣

曾经作为地理教材封面采用的照片一点点活了过来，变得鲜活灵动。世间之美景多在于边境人迹罕至处，东北有大兴安岭，西北有阿勒泰风光，西南的大理丽江，都有种毫不费力的自然雕琢之美。听说九寨沟的秋季最美，满山的红叶黄叶配着湖水就是大自然最杰出的油画作品。

在九寨沟的每一个瞬间，都充满了人与自然的和谐共生。每一片湖水，每一声瀑布的轰鸣，都在诉说着大自然的伟大与神秘。而与藏族同胞的相处，更让我感受到了人文之美。那是一种发自内心的纯净与热情，是对生活的热爱和对未来的希望。

追梦赤子心

电影《寻梦环游记》以“死亡不是终点，遗忘才是”为主题，为观众带来了一场极具震撼力和温暖感的冒险之旅。故事的主人公米格尔穿越到亡灵世界，寻找自己已逝去的曾祖父，以实现自己的音乐梦想。这部电影探索了生命、家庭和记忆之间的关系，引发了观众对生命意义的深思。

在亡灵世界中，我们看到了一个充满了热闹、色彩斑斓的独特环境。电影通过绚丽多彩的画面和精美的动画，展现了墨西哥文化的独特之处。精心设计的角色与故事密切相连，使观众能够深入了解墨西哥的传统和文化价值观。

影片主题的核心是记忆与家庭的重要性。米格尔深深被家人之间的

——观《寻梦环游记》有感

文/质量保证部 周磊

纽带所感动，他体会到了家庭传统和温暖的力量。影片展示了重拾亲情和尊重祖先的重要性，同时也表达了对逝去亲人的思念。在亡灵世界中，米格尔与亲人重新连接，并发现了自己的家庭根源和身份认同。

“死亡不是终点，遗忘才是”是电影中深入探讨的主题。影片通过寻找真相和追求梦想的故事，强调了记忆的重要性。只有被亲人铭记和怀念，我们才能在人们的记忆中存在，并继续影响着他们的生活。强烈的信息传递给了我们：珍惜当下，重视亲情，铭记逝去的亲人。

《寻梦环游记》以其精美的动画、深刻的主题和感人的故事赢得了观众们的心。它展现了一个关于家庭、记忆和自我认同的动人故事。电影提醒我们，生命的意义不仅仅在于追寻个人梦想，更在于与亲人分享经历、传承文化，并用心去感受每一个瞬间。

《寻梦环游记》还给观众留下了一些深刻的启示和感悟。一方面，电影从一个独特的墨西哥文化角度呈现了人们对于逝去亲人的化祭仪式和记忆传承的意义和重要性，对于激发人们重视亲情与尊重祖先、珍惜记忆等方面具有重要的启示作用。另一方面，电影也让人们意识到，无论我们身处何方，无论我们走过多少路，我们都需要关注那些曾经影响过我们，而且存在于我们生命中的人和事。即使我们不能再亲自与他们相处，这些亲人和记忆也同样为我们的生命注入了深刻的内涵和人生价值。

此外，电影还传达了一种鼓励人们不断勇敢追寻自我梦想，发掘个人潜力和向上奋进的信念。米格尔在电影中勇敢地追寻着自己的音乐梦想，尽管众人阻挠，但他始终坚持自己的信念，最终获得了成功和认可。这样的例子告诉我们，任何人都可以跨越障碍、超越自己的限制，去寻求自由与幸福。电影中的这种鼓励人尽全力追求梦想的力量，也让人们对于未来可能会出现的困难感到乐观和充满希望。

总的来说，《寻梦环游记》是一部令人感动、思考和回味的电影。观众将陪伴米格尔和他的家人一同探索生命的意义，并体验亡灵世界的美妙之旅。这部电影将我们带入思考生命本质和家庭价值的深层讨论，同时也唤起了我们珍惜每一个与亲人的相处时光的情感。

只此青绿 共赴春光

——纽瑞特医疗第四届春季主题活动作品展示

活动风采

谷雨春光晓,山川黛色青。漫步于青山绿水间，感受大自然的恬静与美丽，仿佛置身于一幅流动的画卷之中。微风拂面，花香扑鼻，每一处风景都让人陶醉其中，流连忘返。

小分子配体核药部 陈华西

人力资源部 侯旭东

春日书画集

春日影像诗

   刘蕾

自是春日趣，花开忘忧恼。

弄花成景，浮生一隅。

水色山光俱满眼，

春意盈盈，万物皆有情。

四月花开美，花虽会凋零，但美依然在。

葱茏映朝阳，白练披暮色，

朝朝暮暮皆画卷。

药物分析部 杨垚

安全环保部 朱傲

春夜轻拂桃花枝，霓虹边缘花影斜。

月光如水，夜色温柔梦方回。

雨后朦胧城市静，夕阳余晖染天边。

霓虹初上，光影交错绘斑斓。

天然核素及药物部 张钧

生产部 黎卓铭

苍山为伴，江水相依。古街深巷，弥漫生活的芬芳。

晨钟暮鼓，诉说岁月的悠长。

微雨众卉新，一雷惊蛰始。田家几日闲，耕种从此起。

天然核素及药物部 张驰翔

药物分析部 陈坤

春色渐浓春日盛，

人间路，奋斗终有春日来。