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2024 8月刊
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有临直播 | HPV预防性及治疗性疫苗临床开发策略
有临沙龙 | 始于东方智慧 达至创新巅峰
始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心抗肿瘤新药早期临床研究沙龙会
学术好文
○《早期血液瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》撰写：徐臻圆，
审核：章飞燕、冯雪、李纪杰
○《最熟悉的陌生人“过敏”》撰写：如初
○《溶瘤病毒在脑胶质瘤中的临床进展及展望》撰写：武亚玲
○《Tau蛋白PET显像》撰写：芦鑫淼 ，审核：秦维伟
○《临床试验期间主要的药物警戒活动 》撰写：范晓晴 ，审核：蔡超婵、鄢晓琦
○《[211At]-NaAt开启α核素治疗的新篇章》撰写：芦鑫淼 ， 审核：秦维伟
○《瘤内免疫治疗实体瘤临床研究中的挑战》撰写：赵文清 ，审核：李晓梅
○《mRNA疫苗及治疗产品简介》撰写：李婧
○ 《溶瘤病毒在脑胶质瘤中的临床进展及展望》撰写：武亚玲 徐可心
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○ 新人专访——李梦馨、余启域、廖汝鸿、屈志慧
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品牌部 供稿
有临直播 | HPV预防性及治疗性疫苗临床开发策略
引发多种恶性肿瘤的最突出感染因子之一的HPV病毒，尤其16/18两种高危亚型，是导致全球70%的宫颈癌和癌前宫颈病变的主要病因。因此，HPV预防性与治疗性疫苗的临床开发对于全球公共健康皆具重大意义。无论是从“一苗难求”到竞争激烈的HPV预防性疫苗，还是目前全球虽尚无获批但正积极推进临床研发中的治疗性HPV疫苗，两条赛道均乃兵家必争之地。
8月29日（周四）晚19:00-20:00, 有临医药将推出《HPV预防性及治疗性疫苗临床开发策略》直播，主持人有临中央医学部负责人姜岚女士将对话有临医学总监武亚玲博士，就HPV预防性和治疗性疫苗的管线布局、研究结果及相关适应症的整体临床开发策略展开深入探讨。
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始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心抗肿瘤新药早期临床研究沙龙会
有临沙龙 |
始于东方智慧 达至创新巅峰
为积极响应政府和浦东新区产医融合的全链条发展政策，提升新药临床试验成功率，帮助创新药企业更快取得高质量临床数据并顺利出海，诚邀您共同见证10月16日下午，由浦东新区投资促进中心与东方医院联合举办——第三届抗肿瘤新药早期临床研究沙龙。
本次会议特邀东方医院肿瘤科主任周彩存教授（肺癌专家）、东方医院终身教授李进教授（消化道肿瘤专家）及东方医院新药I期临床试验中心郭晔教授（头颈肿瘤专家）等顶尖肿瘤专家团队，与百家创新药企业及专业临研机构，共同围绕新药开发的难点与痛点分享价值洞见和实战策略。
我们希望能借助本次会议与各方共建高水平的临床研究平台，做好临床研究、成果转化和临床应用环节的精准对接，共同推动医药产业生态健康发展！
时间：10月16日（周三）14:00-20:00
地点：上海大华锦绣皇冠假日酒店（浦东新区锦尊路399号）
嘉宾：100位，特邀制
主办方: 上海市浦东新区投资促进中心
始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心
承办方: 始达(上海)医药科技有限公司
上海有临医药科技有限公司
议程：
会议主席
李进 教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 院长
同济大学附属东方医院 终生教授
亚洲肿瘤联盟(FACO) 主席
CSCO基金会 理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会 主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会 副主任委员
周彩存 教授
同济大学附属东方医院 肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所 所长
国际肺癌研究协会(IASLC) 候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
会议策划人
郭晔 教授
同济大学附属东方医院新药Ⅰ期临床试验中心 主任
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会 主任委员
中国医师协会头颈肿瘤专委会 副主任委员
中国医促会鼻咽癌防治分会 副主任委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 副主任委员
特邀临床专家
李群 教授
薛俊丽 教授
周斐 教授
熊安稳 教授
李玮 教授
同济大学附属东方医院新药Ⅰ期临床试验中心 副主任
同济大学附属东方医院新药Ⅰ期临床试验中心 副主任
同济大学附属东方医院 副主任医师
同济大学附属东方医院 副主任医师
同济大学附属东方医院 副主任医师
主办方介绍
- 上海市浦东新区投资促进中心于2024年5月29日正式挂牌成立，中心加强区级层面对投资促进工作的全局性谋划，推动“一盘棋”统筹、“一体化”管理、“一条龙”保障、“—揽子”宣介，提高资源要素的统筹力、经济发展的推动力，以充分发挥投资促进工作在浦东经济社会发展中的重要作用，持续助力经济高质量发展。
- 始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心成立于2016年12月，由同济大学附属东方医院(上海市东方医院)与始达(上海)医药科技有限公司(有临医药控股子公司)共同合作建立，并于2017年3月正式投入运营。李进教授为本中心创始人，郭晔教授担任科室主任至今。中心以助力抗肿瘤新药临床研究为宗旨，配备经验丰富的专职临床研究团队，辅以数智化临床研究平台，已顺利完成国内外百余家药企的项目合作，并与多家知名药企达成战略合作，成功跻身国内一流抗肿瘤新药研究中心行列。
早期血液瘤试验疗效评估
统计分析方法应用与实现
撰写：徐臻圆 审核：章飞燕、冯雪、李纪杰
在上一篇文章《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》中，我们详实地介绍了早期实体瘤临床试验中疗效评估的常见统计分析方法及其应用。在肿瘤的临床研究中，除了实体瘤以外，还存在另外一类常见的瘤种 - 血液瘤，区别于实体瘤肉眼可见的肿块或结节，这是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，通常包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等（见表1），其诊断主要通过血液检查、淋巴结活检和骨髓活检。实体瘤常采用RECIST评估标准，而血液瘤的疗效评估标准种类繁多，需针对不同的血液瘤类别采取不同的疗效评估标准（见表1）。本文侧重于探讨临床研究中血液瘤区别于实体瘤疗效评估的统计分析应用及实现。
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《抗肿瘤药物临床试验常见统计分析方法的应用与实现》
系列文章（二）
在上一篇文章《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》中，我们详实地介绍了早期实体瘤临床试验中疗效评估的常见统计分析方法及其应用。在肿瘤的临床研究中，除了实体瘤以外，还存在另外一类常见的瘤种 - 血液瘤，区别于实体瘤肉眼可见的肿块或结节，这是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，通常包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等（见表1），其诊断主要通过血液检查、淋巴结活检和骨髓活检。实体瘤常采用RECIST评估标准，而血液瘤的疗效评估标准种类繁多，需针对不同的血液瘤类别采取不同的疗效评估标准（见表1）。本文侧重于探讨临床研究中血液瘤区别于实体瘤疗效评估的统计分析应用及实现。
表1 常见血液瘤及疗效评估标准
01.疗效数据采集
实体瘤
实体瘤主要依赖于影像学检查（如CT、MRI、PET-CT）来评估肿瘤大小和扩散情况。生物标志物（如肿瘤特异性抗原）也可以提供重要信息，但影像学评估仍是主要方法。具体数据采集页面设计参见我们的上一篇文章《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。
血液瘤
血液瘤中依据不同瘤种的诊断和疗效判定标准的不同，所需要的疗效评估数据采集和实体瘤的设计有不少差异。在设计CRF页面时，需要考虑对应血液瘤瘤种的特需检查，以下列举了一些血液瘤临床试验中通常需要涉及的疗效评估页面设计示例供参考。
【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.
【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society: Series C (Applied Stats), 2015, 64.
【3】国家药品监督局,《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》, 20201231.
参考文献：
血液瘤
血液瘤中依据不同瘤种的诊断和疗效判定标准的不同，所需要的疗效评估数据采集和实体瘤的设计有不少差异。在设计CRF页面时，需要考虑对应血液瘤瘤种的特需检查，以下列举了一些血液瘤临床试验中通常需要涉及的疗效评估页面设计示例供参考。
急性髓细胞白血病（AML）
对于AML受试者，通常基于体格检查、血液学检查和骨髓检查的结果，参照相应的评估标准（ELN 2022标准）进行疗效评估。体格检查及血液学检查和常规实体瘤试验的设计类似，在此不做示例，以下仅对AML特有的疗效数据采集示例（见图1-图3）。
图1 骨髓采集
图2 骨髓穿刺/活检
图3：新病灶页
淋巴瘤
对于淋巴瘤受试者，通常基于淋巴结和淋巴外组织的PET/CT检查及骨髓检查的结果，参照国际工作组（IWG）Lugano 2014标准进行疗效评估。以下为淋巴瘤特有的疗效数据采集示例（见图4-图8）。
图4 淋巴瘤影像学检查
图5 淋巴瘤可测量病灶
【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.
【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society: Series C (Applied Stats), 2015, 64.
【3】国家药品监督局,《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》, 20201231.
参考文献：
多发性骨髓瘤
对于多发性骨髓瘤受试者，通常基于实验室检查（β2微球蛋白、校正血清钙、血清蛋白电泳、24h尿蛋白电泳、血清免疫固定电泳、24h尿固定电泳、免疫球蛋白定量、血清游离轻链定量）、骨髓检查（骨髓活检和免疫组化、骨髓细胞涂片学、流式细胞术、荧光原位杂交）、外周血涂片检查、影像学检查（仅当临床上存在或怀疑存在病灶时才需要，常见有X线检查、CT、MRI或PET-CT）的结果，可参照2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效评价标准进行疗效评估。其中，实验室检查页面的设计和常规实体瘤试验的设计类似，在此不做示例，以下仅对多发性骨髓瘤特有的疗效数据采集示例（见图9-图13）。
图9 骨髓检查
图6 淋巴瘤不可测量病灶
图7 淋巴瘤新病灶
图8 Lugano 2014淋巴瘤疗效评估
图10 外周血涂片检查
图11 影像学评估（髓外病灶）
图12 影像学评估（骨病灶）
图13 IMWG疗效标准评估
02.疗效终点指标
最佳疗效评估（Best Overall Response，BOR）
最佳疗效评估（BOR）是肿瘤临床试验中一个重要的数据指标，常见的终点指标，例如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等的计算都是基于BOR。在实体瘤试验中，BOR的计算需要考虑疗效确认的情况，例如对于CR、PR的二次确认，以及对于SD的评估时间确认，具体的计算方法可参见《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。在血液瘤试验中，BOR的衍生规则与实体瘤试验基本相同，而每个项目的衍生细则，例如是否需要对疗效结果进行确认等，建议与医学进行沟通讨论。
客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）
血液瘤的ORR计算基于BOR，对于不同血液瘤种的ORR所涵盖的疗效结果与实体瘤略有不同（见表2）。
表2 疗效终点指标各瘤种衍生规则
注释：CR、sCR = 完全缓解，Cri = CR伴不完全血液学缓解，CRh = CR伴部分血液学缓解，PR = 部分缓解，VGPR = 非常好的部分缓解，SD = 疾病稳定，MLFS = 形态学无白血病状态
03.统计分析
临床获益率（Clinical Benefit Rate, CBR）
对于多发性骨髓瘤，临床获益率也是一项常用的临床指标。临床获益率定义为BOR为完全缓解（sCR）、CR、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）的患者的比例。
时间-事件指标
血液瘤试验中时间-事件各终点指标的定义和实体瘤类似，但是在删失日期的选择上需要根据血液瘤的疗效评估特殊性进行调整。例如多发性骨髓瘤，影像学检查只在特定情况下才会考虑，在这种情况下，删失事件的填补日期需要采用疗效评估涉及的实验室检查的末次日期作为“末次肿瘤疗效评估日期”，而不是影像学检查日期。以下是时间-事件各终点指标的删失规则示例（见表3）。
表3 时间-事件指标删失规则
血液瘤试验中常见的疗效统计分析集中在客观缓解率、疾病控制率、临床获益率的值及其95%可信区间（CI）的计算，以及时间-事件指标（PFS、DoR、TTP）的汇总分析（采用Kaplan-Meier法估算中位值及其95% CI，以及感兴趣时间点上的分析事件发生率），其呈现格式和实体瘤大体类似，具体可参见《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。
熟悉的陌生人“过敏”
撰写：如初
说起“过敏”，很多人都会立刻联想到某种会引起自己不舒服的物质，甚至以“过敏”为由推脱掉不想参加的活动或不想喝的酒……但其实有些我们感到的不适并非真正过敏，而可能只是“敏感”或“不耐受”。比如：有的人对咖啡中的兴奋性物质敏感，喝少量咖啡就会出现心慌（心跳加速）、发颤等不适感；有的人因为体内缺少乳糖酶，喝含乳糖的牛奶后，因其中的乳糖不能被酵解吸收，而产生腹胀、腹泻等症状......这些都不是过敏，医学上的过敏性疾病是指人体对某种或某些物质引发了免疫系统反应而出现的疾病症状。
图1
图2
人体的免疫系统主要有三大功能：免疫预防、免疫稳定和免疫监视。我们知道，免疫监视是通过免疫细胞识别和清除体内出现的突变细胞（坏细胞），从而防止其繁殖扩大发生肿瘤的功能。而清除损伤或衰老的细胞，并维持机体生理平衡的功能则依靠免疫稳定。这两种功能基本上是免疫系统针对机体内的作用，而针对外源性的入侵（如病毒、细菌、衣原体、真菌等病原生物）就需要免疫预防的功能了。
免疫预防一般由先天性免疫和适应性免疫组成。适应性免疫（Adaptive immunity）也称获得性免疫或特异性免疫，它能够识别并记忆特定的病原体（即免疫反应中的抗原antigen），当再次遇到相同病原体时产生更快速和更有效的免疫反应。先天性免疫（Innate immunity）是生物个体出生时就具有的免疫系统，其功能包括皮肤和黏膜屏障、非特异性吞噬和消化，炎症反应、抗原递呈和免疫记忆等。与适应性免疫对特定抗原的反应不同，先天性免疫是对多种抗原的普遍反应。当免疫系统把非病原体（一般为外来物）识别为有害物质（抗原）产生反应时，过敏（allergy）便发生了。过敏性疾病(allergic disease，AD)，又称变态反应性疾病，已被世界卫生组织(WHO)列为21世纪重点防治的三大疾病之一。2005年6月28日，WAO联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。
我們所熟知的过敏症状通常有：出现在皮肤上的发痒、皮疹、荨麻疹等，或出现在呼吸道的喷嚏、鼻塞或气喘等，或为消化道的呕吐、腹泻等……症狀可轻可重，轻的有可能引起短暂的生理功能紊乱，重的甚至可能危及生命（如发生喉头水肿和过敏性休克）。患有这类过敏性疾病的人群有明显个体差异和遗传倾向，且极易受到环境因素的影响。引起过敏的抗原大多是异蛋白，如环境中的尘螨和花粉、食物中的花生坚果及药物中的青霉素等。它们导致体内的 IgE抗体介导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等释放出炎性物质（如组胺、白介素、细胞因子等）的反应，免疫学上称为I型超敏反应（Type 1 hypersensitivity）。
超敏反应分有四种类型，另外三种类型也是由不同的抗原引起抗体介导产生的不同层级的反应。如II型超敏反应是以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应，由特异性 IgG 或 IgM 类抗体与相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和 NK 细胞参与下产生的。我们所知的不同血型之间输血引起的输血反应和新生儿溶血症等，都属于这类型的反应。
III型超敏反应是由于抗原和抗体结合形成中等大小的可溶性免疫复合物，并沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，激活了补体系统。同时中性粒细胞、血小板和嗜碱性粒细胞等效应细胞共同参与引起的免疫系统变态反应，表现为充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。典型性的疾病有系统性红斑狼疮、肾小球肾炎和过敏性紫癜，引起这类免疫反应的抗原可能来自于病毒或细菌感染。
图1
不同于上面三种由抗原抗体结合引起的超敏反应，IV型超敏反应是由于抗原刺激产生了效应 T 细胞介导的免疫应答，表现为以单个核细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，或被攻击的靶细胞（器官）凋亡。IV 型超敏反应较慢，亦称迟发型超敏反应。通常于再次接触抗原后 24～72 小时出现。这类变态反应引起的疾病，轻的可能只是接触性皮炎，而有些疾病严重影响生活质量，如某种类风湿性关节炎和多发性硬化病等，器官移植中的排斥反应也属于IV型超敏反应。
为了抑制免疫系统的超敏反应，科学家们尝试了各种方法。虽然也取得了一系列进展，如靶向白介素的单克隆抗体，在治疗超敏引起的疾病中发挥着重要作用。但目前也仅限于对症性治疗而无法让免疫反应在开始阶段就终止。2021年英国科学家发表的综述中提到：使用某种过敏原特异性抑制剂，可以有效阻止花
生过敏原与IgE的结合，以抑制对花生的过敏反应。但发现仅靶向IgE的抑制剂可导致广泛的免疫抑制，结果可能使得寄生虫感染以及发生癌症的风险增加。因此，对于过敏来说，预防胜于治疗，最根本的防治方式为远离过敏原，尽量避免或减少接触过敏原（抗原）。
这正是世界过敏性疾病日设立的意义：提高人们对过敏性疾病以及相关疾病的认识，使人们尽可能了解自身的过敏原，避免于过敏原接触。加强人们对自身健康管理的重视，保持身体免疫系统的平衡，让身体既不会因为免疫不足导致感染或肿瘤的发生，也不会因为免疫系统超敏导致的疾病发生。
1.人民卫生出版社第九版《医学免疫学》
2.Chiara Tontini & Silvia Bulfone-Paus. Novel Approaches in the Inhibition of IgE-Induced Mast Cell Reactivity in Food Allergy [J] Frontiers in Immunology 2021(12) doi：10.1073/pnas.1820417116
参考文献：
为了抑制免疫系统的超敏反应，科学家们尝试了各种方法。虽然也取得了一系列进展，如靶向白介素的单克隆抗体，在治疗超敏引起的疾病中发挥着重要作用。但目前也仅限于对症性治疗而无法让免疫反应在开始阶段就终止。2021年英国科学家发表的综述中提到：使用某种过敏原特异性抑制剂，可以有效阻止花
生过敏原与IgE的结合，以抑制对花生的过敏反应。但发现仅靶向IgE的抑制剂可导致广泛的免疫抑制，结果可能使得寄生虫感染以及发生癌症的风险增加。因此，对于过敏来说，预防胜于治疗，最根本的防治方式为远离过敏原，尽量避免或减少接触过敏原（抗原）。
这正是世界过敏性疾病日设立的意义：提高人们对过敏性疾病以及相关疾病的认识，使人们尽可能了解自身的过敏原，避免于过敏原接触。加强人们对自身健康管理的重视，保持身体免疫系统的平衡，让身体既不会因为免疫不足导致感染或肿瘤的发生，也不会因为免疫系统超敏导致的疾病发生。
溶瘤病毒在脑胶质瘤中的
临床进展及展望
撰写：武亚玲
脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，发病率高，通常可以占到所有颅内肿瘤的40%~50%。脑胶质瘤按照恶性程度分为Ⅰ级~Ⅳ级。其中Ⅲ级和Ⅳ级是高级别脑胶质瘤。高级别脑胶质瘤通常血运丰富，生长迅速，并且肿瘤多呈浸润性的生长，手术将肿瘤完整切除是十分困难的。几乎所有的高级别脑胶质瘤患者都会复发且复发后无标准治疗方法，其预后极差，比如Ⅳ级脑胶质瘤（即脑胶质母细胞瘤）复发后的中位生存期为8个月，五年生存率仅为约6.8%[1]。
溶瘤病毒疗法是一种备受关注的新型肿瘤免疫治疗手段。溶瘤病毒除了选择性感染裂解肿瘤细胞的直接溶瘤作用外，还可以介导病毒相关抗原和肿瘤新抗原的释放，最终激活机体抗肿瘤免疫实现杀伤肿瘤的效应。该疗法具有“免疫治疗”、“靶向治疗”、“基因治疗”三合一的特点，有望成为新一代抗癌利器。溶瘤病毒疗法已经在多瘤种开展了临床试验，作为一种治疗高级别脑胶质瘤的新型治疗方式也已受到了广泛关注。
目前全球在脑胶质瘤这一适应症上上市的溶瘤病毒产品仅有日本的G47Δ，G47Δ是一款基于单纯疱疹病毒开发的溶瘤病毒。2021年6月，G47Δ获得日本厚生劳动省（MHLW）的附条件批准，用于治疗恶性脑胶质瘤，成为世界上首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。除了G47Δ，全球范围还有多个溶瘤病毒产品在脑胶质瘤适应症上进入注册临床试验阶段，见表1。
表1 全球进入注册临床的溶瘤病毒产品
联合PD1
如：Farshad Nassiri等发表在Nature Medicine发表的一项前瞻性、多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究（NCT02798406）—Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[2]，旨在评估瘤内给予溶瘤病毒DNX-2401联合静脉注射帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。
联合放疗或化疗
2022年6月30日，Gállego Pérez-Larraya等在N Engl J Med（NEJM）发表一篇关于溶瘤病毒治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤的单中心、Ⅰ期剂量递增试验[3]，他们使用DNX-2401作为溶瘤病毒，在进行立体定向活检的同时，直接向肿瘤内部输注溶瘤病毒。随后患者再接受放疗或化疗。
1. 联药对象
溶瘤病毒在脑胶质瘤适应症上未来的临床开发趋势
2. 免疫程序的探索
目前全球溶瘤病毒在脑胶质瘤这一适应症上的免疫程序有多种探索，具体见表1。一般来说，除了均匀给药的免疫程序，比如每3周一次，还有一些溶瘤病毒做了先密集后稀疏的免疫程序探索。由于溶瘤病毒类型不同，插入或改造的基因不同，建议根据自己品种的特点来进行免疫程序的设计。
3. 临床开发策略
想单臂，需要单药疗效好
单臂上市的优点很明显：样本量低，试验周期短，花费少，唯一的要求就是疗效得好，当然安全性也不能差。
单药疗效不佳时，建议迅速开展联药试验，一旦联药，基本无法单臂上市，需要开展随机对照研究
需要注意的是：联药对象的选择，最好是有非临床数据支持。另外，在国内开展联药试验，需要获得监管机构的联药批件方可开展，建议在适当时机，积极申请联药批件，才能不耽误临床试验进度。
展望
目前脑胶质瘤预后差，临床治疗手段有限，存在极大的未被满足的临床需求。幸而，溶瘤病毒疗法对于脑胶质瘤适应症的探索已开展了多个临床试验，也取得了一定疗效。未来是光明的，道路是坎坷的，需要努力探索，争取早日上市。
1. Ostrom QT, Patil N, Cioffi G, Waite K, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2013–2017. Neuro Oncol. 2020;22(12Suppl 2):iv1–iv96. doi:10.1093/neuonc/noaa200.
2. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023, 29(6):1370-1378.DOI:10.1038/s41591-023-02347-y.
3. Gállego Pérez-Larraya J, et al., (2022). Oncolytic DNX-2401 Virus for Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa2202028.
参考文献：
Tau蛋白PET显像
撰写：芦鑫淼 审核：秦维伟
图1 正常人（HC）和不同神经退行性疾病患者脑Tau PET成像
异常的蛋白折叠和聚集是神经退行性疾病的重要标志之一，Tau蛋白病变是其中最具代表性的一类。微管系统是神经细胞骨架成分，微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白的功能包括：与微管蛋白结合形成微管；与形成的微管结合，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。Tau蛋白病变，包括脑Tau蛋白含量上升、过度磷酸化、异常糖基化等可见于包括阿尔兹海默症（AD）、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节病变（CBD）、伴Tau蛋白病理的额颞叶痴呆（FTD-Tau）等多类神经退行性疾病中，这些神经退行性疾病早期在CT和MRI等常规影像学检查中无显著的特征性变化，Tau蛋白PET显像则为Tau蛋白病变相关的神经退行性疾病的早期诊断提供了重要参考。
1. 神经退行性疾病中的Tau蛋白病变
目前存在两代Tau PET诊断药物，以18F-AV1451、18F-THK5351、11C-PBB3等为代表的第一代Tau PET诊断药物，和以18F-florzolotau(曾称18F-APN1607、18F-PM-PBB3)、18F-PI2620、18F-MK6240等在内的第二代Tau PET药物，如图2所示。其中18F-AV1451在2020年被FDA批准用于AD患者的诊断和鉴别。第一代Tau PET药物存在明显的脱靶（非靶摄取）现象，如：18F-THK5351存在对单胺氧化酶的脱靶效应；18F-AV1451存在对铁的脱靶效应。另外，18F-AV1451对PSP中tau蛋白的亲和力较低。相较于第一代Tau PET药物，第二代药物具有更低的脱靶效应和更高的靶与非靶比，对PSP中的Tau蛋白亲和力更高。不同类型的神经退行性疾病Tau PET显像中的摄取特点如下表1-3所示
2. Tau蛋白PET显像药物与诊断
图2 Tau PET药物分子结构
图3：18F-MK6240在正常脑（HV）和AD患者脑中的摄取差异
Tau的IRC主要分为定性评估和半定量评估两项。定性评估主要着眼于对脑结构中PET药物异常摄取区域的定位和解释。对于AD患者，以18F-MK6240为例，其在健康人的脑实质中呈现均匀且较低的分布，部分健康人黑质中可能观察到脱靶摄取，而AD患者颞叶、额叶、顶叶、枕叶等区域表现出异常的18F-MK6240高摄取，如下图3所示。
3. Tau蛋白PET的独立影像评估（IRC）
半定量评估则是着眼于对感兴趣区（ROI）及小脑下灰质（背景，background）的SUVmax及二者比值SUVr（SUVROI/SUVbackground）的获取。其中感兴趣区域包括颞叶、额叶、顶叶、枕叶。一般选取ROI最大摄取层面和小脑下灰质SUVmax用于计算SUVr。对于18F-MK6240，其在正常人的ROI和background中分布相近，SUVr接近1，而对于AD源性的Tau富集病变，18F-MK6240在颞叶、额叶、顶叶等区域相较于小脑下灰质表现出明显的高摄取，如下图4所示。
图4：18F-MK6240在健康人（HV）和AD患者不同脑区域ROI的SUVr
表1：不同Tau PET药物在PSP患者脑中的摄取特点
表2：不同Tau PET药物在CBS/CBD患者
脑中的摄取特点
表3：不同Tau PET药物在FTD患者脑中的
摄取特点
临床试验期间主要的药物警戒活动
撰写：范晓晴 审核：蔡超婵、鄢晓琦
药物警戒活动是对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动，贯穿临床试验的整个过程。完善的药物警戒管理流程是临床试验的合规保证，有助于药物研发的风险防控。临床试验期间的药物警戒管理涉及以下多个方面。
安全性信息审阅
试验启动前，需要将本临床试验方案、研究者手册等文件中涉及药物安全性的部分进行重点审阅。
安全性数据库配置
方案定稿后，即可着手准备安全性数据库中该项目信息的配置及测试，并且保证在首家研究中心启动前上线。
安全性数据库配置完成后，可以导出用于SAE一致性核查的列表，以确认核查元素的名称和核查规则。
安全管理计划（SMP）撰写
在安全性数据库的准备过程中，可以同步开展SMP的撰写。该文件主要用于明确临床试验中申办者，CRO或其他与药物警戒活动相关的人员职责、流程和时限等。SAE报告表等表单通常作为SMP的附件，可根据项目特点进行编制。
盲态试验相关准备
如本项目为盲态试验，需要提前做好相关的准备工作，包括申请非盲人员的权限、设立盲态文件夹、设置非盲PV人员的查看权限等。
安全性报告相关培训
安全性报告相关人员的培训也是项目启动前的重要工作之一，培训内容包括SAE报告表的填写，质疑回复，SUSAR的递交等等，以提高相关人员的安全性报告的效率和准确度，确保试验过程中的药物警戒措施顺利执行。
安全性信息收集
项目即将启动时，收集该试验药物已产生的安全性信息，或上市后的安全性信息，包括但不限于在其他项目中发生的SUSAR、SAE linelisting、既往周期的DSUR、上市后的安全性信息等。
临床试验准备阶段
接收和处理个例安全性报告
个例报告的处理是临床试验阶段药物警戒工作的主要内容之一。通常需要设置用于接收个例安全性报告的药物警戒专属邮箱，每日定时查看，以确保及时签收个例安全性报告。个例安全性报告的处理包括安全性数据库的录入、质量控制、医学审评、提出和发送质疑等。对于判定为SUSAR的不良事件，需要按照法规要求将报告快速递交到监管部门。如试验为盲态设计，可能还会涉及到潜在SUSAR的揭盲；如试验有境外中心参与，也需要在报告处理的流程中，考虑报告的翻译、境外递交或其他数据交换的需求。
定期开展严重不良事件的一致性核查
自首例SAE发生后，需要开展定期的SAE一致性核查，以确保临床试验数据库与安全性数据库中的严重不良事件数据的一致性。
撰写DSUR
项目实施阶段的另一个PV核心工作内容就是定期撰写DSUR报告。DSUR的主要目的是对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。DSUR原则上应将药物临床试验在境内或者全球首次获得临床试验许可日期（即“国际研发诞生日”，以下简称DIBD）的月和日，作为年度报告周期的起始日期。
撰写工作通常在试验药物的数据锁定日之前至少30个日历日之前启动，需要确认总体撰写计划、撰写所需的资料清单及各项资料的来源、相关负责人员及其职责，约定各项工作的完成时限；撰写完成后，需要在法规要求的时限内通过申请人之窗完成报告的提交。首次提交应在境内临床试验获准开展后第一个DIBD后两个月内完成，后续提交也应以DIBD为基准。
其他
信号挖掘：可根据研究需要开展信号检测和管理，对安全性信息进行分析和评估，识别安全风险。
获得新的临床试验批准通知书：项目进行中可能会获得新的临床试验批准通知书，需将批件及时更新到PV数据库的产品配置信息中。
另外，如有方案，研究者手册等文件的更新，也需要及时确认安全管理计划、PV数据库、DSUR或SUSAR的判定的参考信息等是否需要相应更新。
临床试验实施阶段
临床试验收尾阶段
尚未完成个例报告的随访，或质疑仍未回复的，需要尽快跟进，完成个例报告处理闭环工作。
对于盲态试验，在项目结束后需要进行一次统一的揭盲，获得盲底后，尽快完成PV数据库的盲底录入。
临床试验数据库锁库前，还需要与安全性数据库中的严重不良事件数据进行最后一次的一致性核查。
根据药物警戒部门已获知的安全性信息，从PV角度对临床研究报告（CSR）进行审核。
展望未来，药物警戒管理模式的创新仍需要不断进步并继续深入。项目管理的风险控制措施，后备人员的配备，药物警戒质量体系的完善等方面也是临床试验期间药物警戒活动的关注重点。随着人工智能的普及，药物警戒管理的智能化、自动化水平将进一步提高。在这个过程中，我们需要不断探索和创新，为药物警戒管理的发展贡献智慧和力量。
获得新的临床试验批准通知书：项目进行中可能会获得新的临床试验批准通知书，需将批件及时更新到PV数据库的产品配置信息中。
另外，如有方案，研究者手册等文件的更新，也需要及时确认安全管理计划、PV数据库、DSUR或SUSAR的判定的参考信息等是否需要相应更新。
211At-NaAt
开启α核素治疗的新篇章
撰写：芦鑫淼 审核：秦维伟
在核素治疗如火如荼、核药赛道百舸争流的今天，α放射性核素药物在科研和临床中仍然极为罕见。相较于β-衰变核素，α衰变核素具有更高的线性能量转移和细胞损伤、更短的穿透距离和DNA双线损伤、更低的氧依赖性和旁观者效应、更安全的操作和防护、门诊诊疗而无需住院的可能性等优异性能，但是受限于核素生产、药物构造和复杂的体内动力学（如α核素衰变具有更大的反冲动量，药物稳定性更低；核素衰变链长，母核衰变产生的子核仍具有放射性，但子核药物结构控制困难，且二者的药代动力学存在差异又难以区分等），α衰变放射性药物的开发相较于β-核素研究进展缓慢。
1. α核素治疗与211At-NaAt简介
211At作为一类非金属放射核素，通过He核轰击209Bi制备，即209Bi(4He, 2n)211At反应制备，如下图1所示，是目前研究最多的用于放射性药物发开的α核素之一。211At经α衰变为207Bi（41.8%），电子捕获衰变为211Po（58.2%），物理半衰期为7.214 h。211Po的子核素通过α射线衰变为稳定的207Pb，半衰期为0.516 s，因此可认为211At为100% α衰变核素。211At-NaAt，由Tadashi Watabe教授等人率先提出，适用于131I-NaI常规治疗无效或无法继续治疗的分化性甲状腺癌。At作为I的同组卤素，同样可借由钠碘转运体（NIS）富集于甲状腺部位，实现对甲状腺肿瘤的内照射治疗。211At的药代动力学行为也与碘相似，通过钠-碘转运体分布于胃、甲状腺、唾液腺等，并经尿液排出。
图1：He核轰击后的Bi靶，211At沉积其中
2. 211At-NaAt的生产
211At通过209Bi(4He, 2n)211At反应制备后，通过干馏纯化得到纯净的211At。将211At洗脱入水溶液（1%抗坏血酸钠+2.3%碳酸氢钠）中后，封闭体系搅拌1小时后，过0.22 μm无菌滤膜，即可得到制剂化的211At-NaAt，如下图2所示。
治疗配套人员参与
医生、负责辐射安全管理的放射学技师（物理师）、负责患者协助核管理的护士及其他安全负责人员。执行治疗的医疗机构的管理人员必须指派一名放射安全管理监督员（Supervisor, S），S应当对治疗进行监督，并指派至少一名放射安全管理人员（Manage，M），M负责确保治疗过程中的辐射安全规范，并在S的监督下负责对患者及其家属的培训和教育。
患者释放条件
当患者满足一下任意一条时，可释放患者：给药积累或者残余活度不超过相应活度，患者距离1米处的体外剂量不超过临界值， 根据每个患者的具体情况进行累积剂量计算，满足条件的可以释放。（相关内容具体参考：Release of patients who have been administered a radiopharmaceutical (Notifcation No. 0511–1 by the Director of Medical Care Planning Division, Health Policy Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare, dated May 11, 2016)。患者释放需及时记录并保存2年。
3. 211At-NaAt治疗规范手册
图2：211At-NaAt的自动化生产模块（左）和生产线路
患者管理
患者需有独立判断和行动能力，可门诊治疗，无需住院，患者释放后需向患者及其家属提供有关辐射保护的教育和培训，确保患者家中具备适当的污水和厕所设施；患者需尽量减少与儿童和孕妇的接触。
日志记录
药物的接收、使用、存储和处理过程应通过日志记录，记录内容包括产品标准、到达日期、使用时间、使用体积、残余体积、使用者、患者信息、储存和处理时间、储存和处理药品的放射性活度等。
211At活度测试
211At测试与其他核素无异，由于211At是一种迄今为止尚未使用过的核素，井式电离室可能无法对其进行校准(没有211At的校准常数或刻度盘设置)。第一次测量时，必须事先对测量装置进行校准，否则，必须联系制造商设置校准常数或刻度盘设置。
操作防护
211At的防护以内照射防护为主，外照射防护为辅，药物、操作器械设备、患者及患者的代谢物均是需做防护的放射源；防护装备主要包括：防护眼睛、防护手套、吸水聚乙烯滤纸、镊子和污物桶等。
患者给药
患者单次给药最大剂量为1 GBq。
医护内照射剂量计算
医护剂量 E = e × I，其中e为有效剂量系数，针对211At, e = 2.7 × 10−5，I为每周吸入的放射性核素的活度（Bq）; I 计算方式 I = 1.2×106 × C × t，其中1.2×106为成年人每小时吸入空气体积，t为每周工作小时数，C为每周空气中的平均放射性浓度为[Bq/cm3]。其中C的计算方式 C = A ×散射率×每周源使用天数/[V × 106 × 8 [h] ×排气设备每周运行天数]，其中A为最大日实验活度[Bq]，V[m3/h]为换气设备单位小时换气体积。
如，A: 1.0 [GBq]；scattering rate: 0.001；每日换气体积 560 [m3/h]×8 [h]；每周使用源1天；换气设备每周工作5天；每周工作时间10 min。则剂量E计算如下所示：
外照射剂量计算
211At-NaAt给药后，患者作为放射源，对包括医护人员和家属存在外照射，其累计剂量计算方式为：外照射剂量I = A × C × Fa / L2。其中A为患者体内药物活度，C为有效剂量率常数，一般对于211At取值 0.00644，L[m]为和患者距离，Fa为有效剂量透过率，Fa随着和患者之间物质格挡和阻碍叠加。而后累计剂量计算方式为：
其中A为患者体内药物活度，C为有效剂量率常数，一般对于211At取值 0.00644，L[m]为和患者距离，F0为暴露系数，患者照顾者一般取0.5，非照顾者取0.25。
在一项K1-NIS荷瘤鼠131I-NaI和211At-NaAt的疗效评估研究中，研究者通过体外（DNA双链损伤、细胞克隆抑制）和体内（体内生物分布、不同剂量下肿瘤生长曲线，211At-NaAt 0.4 MBq，0.8 MBq，1.2 MBq vs. 131I-NaI 1 MBq，3 MBq，8 MBq）两方面评估，确定了211At-NaAt在分化性甲状腺癌治疗中的优势。体外研究表明，211At-NaAt相较于131I-NaI可以产生更严重的DNA双链损伤，且十分之一活度下的211At-NaAt相较于131I-NaI具有更高的肿瘤细胞克隆抑制效果，如下图3所示。
4. 动物实验
图3：211At-NaAt和131I-NaI的DNA双链抑制 效果对比（a）基不同活度下的
肿瘤细胞克隆抑制率（b,c）
对于体外研究，在甲状腺中，131I-NaI的摄取显著高于211At-NaAt；但在其他器官和肿瘤中，211At-NaAt的摄取显著高于131I-NaI，如下图4所示。两者均表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。但211At-NaAt显示出更强的肿瘤生长抑制效果，肿瘤在给药后较长时间内（18、25、46天，对应不同剂量）未发生生长。相比之下，131I-NaI在给药后较短时间内（1 MBq给药后12天内，3 MBq给药后19天内对应不同剂量，8 MBq给药肿瘤不发生再生长）可观察到肿瘤再生长，如下图5所示。
针对分化型甲状腺癌，211At-NaAt相较于131I-NaI具有更强的治疗效果。2021年11月，日本Tadashi Watabe教授已在大阪大学医院发起并开展211At-NaAt的临床试验，希望211At-NaAt可以尽快进入临床，造福甲状腺癌患者。
5.展望
图4：131I-NaI（a）和211At-NaAt（b）的体内生物学分布
图5：131I-NaI（a）和211At-NaAt（b）给药后肿瘤再生长情况
瘤内免疫治疗实体瘤
临床研究中的挑战
撰写：赵文清 审核：李晓梅
近年来，随着肿瘤免疫研究的发展和CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现，肿瘤免疫治疗开始在临床中广泛应用。全身给药后生物分布引起的安全性问题，可能迫使人们使用次优剂量，甚至阻止其临床发展。直接向肿瘤和/或引流淋巴结递送、吸引免疫细胞或免疫调节因子也许可以克服这些问题。瘤内免疫治疗通过局部注射免疫治疗药物，如溶瘤病毒、模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）激动剂、免疫细胞和细胞因子等的方式发动全身抗肿瘤免疫反应（见图1），不仅能够提高免疫治疗药物在肿瘤内的生物利用率，更好地激发和增强全身性抗肿瘤免疫反应，还能显著减少药物因剂量毒性的限制[1]。部分瘤内免疫治疗药物详见表1。
表1 部分瘤内免疫治疗药物[2]
挑战一：维持局部给药浓度
目前的免疫治疗药物大多为水溶液，注射后扩散较快，较难维持其在肿瘤局部的有效治疗浓度。反复进行瘤内注射是一种可行的策略，可以减少全身毒性的风险并获得更高的局部生物活性药物浓度，但会增加并发症的发生，同时增加患者不适，影响用药依从性。因此，优化药物输送方式，使药物能够在病灶区域内富集、显著延长药物在病灶局部的滞留时间和提高肿瘤细胞对药物的摄取率，以减少给药次数和给药剂量是当下迫切的需求。
对于瘤内注射的药物，目前可采用如细胞膜仿生纳米、凝胶等形式负载瘤内注射药物。采用细胞膜伪装纳米粒子是一种新型的递药策略，这类仿生纳米颗粒继承了源细胞（例如红细胞、免疫细胞、肿瘤细胞和血小板）的特定生物学活性，可直接利用活细胞对药物进行负载，也可以提取细胞膜将其制备成生物囊泡，或包裹于纳米颗粒的表面。这类载体因为源于人体细胞，与生物体融合性强，将其作为药物或基因治疗药物的载体制成仿生递送系统，其能到达指定位置，再特异性地释放药物，从而减少药物给人体带来的不良反应，如用于肝细胞癌的双靶点免疫基因治疗多功能仿生纳米载体siRNA-CaP@PD1-NVs[4]。
图1 瘤内免疫治疗的临床试验现状[3]
挑战二：完善疗效评估标准
对于瘤内注射的药物，目前可采用如细胞膜仿生纳米、凝胶等形式负载瘤内注射药物。采用细胞膜伪装纳米粒子是一种新型的递药策略，这类仿生纳米颗粒继承了源细胞（例如红细胞、免疫细胞、肿瘤细胞和血小板）的特定生物学活性，可直接利用活细胞对药物进行负载，也可以提取细胞膜将其制备成生物囊泡，或包裹于纳米颗粒的表面。这类载体因为源于人体细胞，与生物体融合性强，将其作为药物或基因治疗药物的载体制成仿生递送系统，其能到达指定位置，再特异性地释放药物，从而减少药物给人体带来的不良反应，如用于肝细胞癌的双靶点免疫基因治疗多功能仿生纳米载体siRNA-CaP@PD1-NVs[4]。
瘤内免疫治疗的注射给药方式，决定了其必然会对病灶区域造成一定损伤，进而对治疗疗效的评估产生一定干扰。对于晚期实体瘤患者，瘤内免疫治疗会带来“注射病灶”和“非注射病灶”疗效的区别，这也是既往免疫治疗疗效评价中未曾遇到的问题。考虑到瘤内免疫治疗的独特性，其疗效评价的难点不仅在于排除伪进展，还在于如何在实体瘤的瘤内免疫治疗过程中提供灵活指导。因此，现有的免疫治疗疗效评估标准（iRECIST）并不适用于客观评价瘤内免疫治疗的疗效。
2020年，在实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）和实体瘤免疫治疗评估指南（iRECIST）的基础上，达成了关于实体瘤的瘤内免疫治疗疗效评价标准（itRECIST）的共识，将病变部位的测量、病灶的分类选择、注射的先后顺序以及治疗期间的疗效评估方式和周期等都纳入了考察范围，并据此作出了一系列初步规定。但目前该疗效评价体系未在相关临床研究中得到推广。
图 2 itRECIST--治疗期间注射病变反应的迭代评估示例[5]
挑战三：监管法规
瘤内免疫疗法作为一种新兴抗肿瘤治疗手段，因科学研究尚不完善、获批药物较少、参考法规有限，其临床开发及上市路径目前难以按图索骥，这些问题都给药物的审评上市带来了不少挑战。
以溶瘤病毒为例，大多数溶瘤病毒采用瘤内注射的方式，许多建立临床试验终点、药代动力学、剂量和方案的传统方法不适用于溶瘤病毒的评估。在缺乏临床前数据的情况下，大部分临床开发都是经验性的。随着溶瘤病毒产品逐渐走入临床研发阶段，监管部门也不断出台相应法规指南以应对这一挑战。国家药品监督管理局药品审评中心2021年颁布的《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》指出[6]“溶瘤病毒的主要作用机制中包括对目标病灶的直接溶瘤效果和对未给药的远隔病灶的旁观者效应（又称远端效应），因此溶瘤病毒即使采用瘤内给药，其疗效评价，包括靶病灶选择、测量等应能全面的反映抗肿瘤效果，全身疗效评估仍是溶瘤病毒有效性的主要证据之一”。同年发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》[7]对于瘤内给药方式的免疫细胞治疗提出“当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品的安全性和有效性时，要求申请人应对研究者和操作人员培训、研究或熟练度水平规定最低要求。”对操作人员进行特定给药及治疗程序的培训可能降低给药或治疗过程的变异，必要时可制定详细的书面标准操作规程（SOP）以确保产品给药的安全性和一致性。监管部门一系列指导原则的发布另瘤内免疫治疗的开发之路逐渐有迹可循。
综上，实体瘤的瘤内免疫治疗是一种前沿的治疗模式，通过在肿瘤微环境中直接激活免疫反应，具有减少全身性不良反应、提高局部抗肿瘤效力的优势。这种治疗方法可以与手术、放疗等其他治疗手段结合，形成综合治疗方案。虽然程序、监管和分析方面的挑战需要多学科专家共识和系统研究，但是以实体瘤的瘤内免疫治疗为代表的局部免疫治疗手段必将推动免疫治疗未来格局的演变，是肿瘤免疫治疗领域中一个充满希望的研究方向。
[1] LOCY H, DE MEY S, DE MEY W, et al. Immunomodulation of the tumor microenvironment: turn foe into friend[J/OL]. Front Immunol, 2018, 9: 2909[2022-06-03].
[2] 李想,刘宝瑞,李茹恬.新方向、新理念、新挑战：实体瘤内免疫治疗技术的前世今生[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(10):863-870.
[3] Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Sep;18(9):558-576.
[4] Sun Y, Liu Y, Li R, Zhang C, Wu M, Zhang X, Zheng A, Liao N, Zheng Y, Xu H, Zeng R, Zeng Y, Liu X. Multifunctional Biomimetic Nanocarriers for Dual-Targeted Immuno-Gene Therapy Against Hepatocellular Carcinoma. Adv Sci (Weinh). 2024 Jul 8:e2400951.
[5] Goldmacher GV, Khilnani AD, Andtbacka RHI, Luke JJ, Hodi FS, Marabelle A, Harrington K, Perrone A, Tse A, Madoff DC, Schwartz LH. Response Criteria for Intratumoral Immunotherapy in Solid Tumors: itRECIST. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2667-2676.
[6] 《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》2021.
[7] 《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》2021.
参考文献：
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撰写：李婧
mRNA技术将编码特定抗原的外源mRNA递送至体内，在细胞质中直接进行翻译，特异性表达相应蛋白，诱导细胞和体液双重免疫。其通用、快速、灵活的特点应用于不同领域的疫苗/药物开发。mRNA疫苗在抗击新冠疫情上取得的成效验证了mRNA技术的可行性，其优势和潜力有望对生物制品发展产生深远影响。
分类
- 非复制型：编码抗原蛋白的目的基因及必要的用于稳定mRNA和促进转录的功能性元件，在人体内无法自我复制；通常结构简单，不存在额外的编码蛋白。这些特点有利于进行临床前研究，并已有成功案例用于COVID⁃19预防接种。但还需要进一步延长并提高体内mRNA表达周期和水平。
- 自扩增型：大多数是基于甲病毒基因组，编码抗原的mRNA代替甲病毒结构蛋白RNA，进入体内后自我复制产生编码抗原蛋白的mRNA。其病毒复制机制，可最小化mRNA所需剂量；同时由于具有较高抗原表达水平，可诱导更强大的免疫应答。
- 环状：与线性mRNA相比，环状mRNA由于其共价闭环结构而高度稳定，可保护其免受核酸外切酶介导的降解。但体外转录产生的环状mRNA的潜在免疫原性引人担忧，仍需进一步测试是否可以开发成安全有效的技术平台。
rna疫苗及治疗产品简介
特点
- 抗原选择范围广，理论上经过适当修饰或改造的mRNA可编码任何一种蛋白。
- 外源mRNA可激活模式识别受体（PRR），刺激非特异性免疫反应，进而激发T、B细胞免疫反应，具有“自我佐剂”的特点，表现更强的免疫原性。
- 与质粒DNA疫苗相比不进入细胞核内部，只在细胞质内表达抗原，不存在整合人体基因上的风险。
- 不依赖细胞培养技术，可快速构建及生产，外源因子传播风险较低。
- 递送载体如脂质纳米颗粒（LNP）除稳定和保护mRNA外，也具有一定的免疫原性，可增强疫苗的免疫反应。
技术难点
- mRNA递送系统的效率、生产、纯化、系统管理和冷冻储存供应链领域。
- 递送系统：mRNA疫苗需要通过细胞外的“胞外屏障”和细胞内的“内体逃逸”及“胞内免疫”多重考验后到达细胞内靶部位。其体内稳定性较低，易被血清中RNA水解酶降解，或被单核-巨噬细胞系统吞噬而无法到达靶细胞发挥作用；免疫应答及自发跨膜效率低，导致研究进展缓慢。
- 纯化：高纯度的mRNA是高效翻译和减少不良免疫反应所必需的，包括酶、核苷酸、质粒模板和异常的RNA在内的多种杂质需要多步纯化才能完成，并且涉及多种正在开发的工艺，例如可以使用沉淀、亲和oligo dT、含或不含纤维素的离子对色谱（IPC）、离子交换色谱和切向流过滤（TFF）等技术。因此，替代纯化配体和更加精细的纯化方法将极大地有益于下游行业的发展。
- 成本：尽管mRNA疫苗基于无细胞生产体系，理论上有可能比其他疫苗方法成本更低，但实际上目前生产成本可能更高。为了改善整体的成本状况，需要降低GMP试剂、加帽试剂和专利等的成本。
- 专利壁垒：尽管中国整体mRNA专利位居世界第二，但目前比较关键、具有产业化前景的mRNA技术主要集中在欧美企业。
- 运输：目前mRNA疫苗的储运条件较为苛刻，如已上市的2个mRNA疫苗的储运条件分别为- 70℃（BNT162b2）和- 20℃（mRNA -1273），且因mRNA稳定性较差，易被核酸酶降解，对接种环境的要求亦相对较高。
有效性
- 研究表明，有的mRNA疫苗，人体中的中和抗体滴度低于动物模型，有效性与动物模型差异较大。
- 裸mRNA无法被有效递呈至细胞内并成功从溶酶体逃逸，体内体液和细胞免疫较低，因此需要脂质体增强细胞摄取并改善向细胞质转译机制的传递，从而提高mRNA疫苗的作用。
- 成本：尽管mRNA疫苗基于无细胞生产体系，理论上有可能比其他疫苗方法成本更低，但实际上目前生产成本可能更高。为了改善整体的成本状况，需要降低GMP试剂、加帽试剂和专利等的成本。
- 专利壁垒：尽管中国整体mRNA专利位居世界第二，但目前比较关键、具有产业化前景的mRNA技术主要集中在欧美企业。
- 运输：目前mRNA疫苗的储运条件较为苛刻，如已上市的2个mRNA疫苗的储运条件分别为- 70℃（BNT162b2）和- 20℃（mRNA -1273），且因mRNA稳定性较差，易被核酸酶降解，对接种环境的要求亦相对较高。
安全性
- 产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质递送系统两个方面，非临床研究中需关注脂质的毒性及在人体内诱导自身反应性抗体等。
- 临床试验结果显示多个mRNA疫苗可引起受试者轻至中度局部或全身反应，因此需要在合适的动物模型上评估mRNA疫苗的分布，所编码的抗原在远端器官的表达及潜在的安全风险，包括对局部和全身的影响。
法规指南
- mRNA产品按作用效果可分为预防性和治疗性。新冠期间，中美欧药监机构分别出台mRNA疫苗相关的指南/考虑/问答/举措，这些措施都仅限于新冠疫苗相关的产品。
- WHO于2021年颁布了专门针对mRNA疫苗研发的法规考虑，着重对mRNA疫苗在生产、非临床和临床评价过程中的关键点提供指导。主要针对LNP递送的mRNA和自扩增mRNA在体内递送与传染病预防主动免疫相关目的抗原编码序列的情形。原则上不适用于由病毒蛋白包装或质粒DNA编码的疫苗以及治疗用mRNA疫苗。
- mRNA递送系统，在制剂的质量研究、药代动力学、非临床安全性研究方面，可以借鉴有关纳米药物指导原则。
- 治疗型mRNA疫苗是在体内通过表达特定蛋白，刺激机体产生特异性免疫反应，可借鉴基因治疗产品相关的部分要求。但是该类疗法与基因治疗产品的风险不同，并不完全适用所有基因治疗产品的技术要求。
- 美国药典委员会(USP)与业内专家共同起草的《Analytical Procedures for Quality of mRNA Vaccines and Therapeutics》先后于2022年2月，2023年4月，2024年7月分别对mRNA药物的质量控制标准和分析方法进行了三版更新。
- EMA于2023年6月发布《关于制定mRNA疫苗质量方面指导原则的概念文件》，文件阐述了建立一个mRNA疫苗质量方面指导原则的必要性，并对指导原则拟定的相关工作安排及内容考量作了相关表述。该指导原则仅针对传染病的mRNA疫苗，不包括mRNA治疗性药物。
- 免疫原性分析，可参考现有的相关指导原则。
构建、规模化生产、质量研究及控制
- mRNA递送系统，在制剂的质量研究、药代动力学、非临床安全性研究方面，可以借鉴有关纳米药物指导原则。
- 治疗型mRNA疫苗是在体内通过表达特定蛋白，刺激机体产生特异性免疫反应，可借鉴基因治疗产品相关的部分要求。但是该类疗法与基因治疗产品的风险不同，并不完全适用所有基因治疗产品的技术要求。
- 美国药典委员会(USP)与业内专家共同起草的《Analytical Procedures for Quality of mRNA Vaccines and Therapeutics》先后于2022年2月，2023年4月，2024年7月分别对mRNA药物的质量控制标准和分析方法进行了三版更新。
- EMA于2023年6月发布《关于制定mRNA疫苗质量方面指导原则的概念文件》，文件阐述了建立一个mRNA疫苗质量方面指导原则的必要性，并对指导原则拟定的相关工作安排及内容考量作了相关表述。该指导原则仅针对传染病的mRNA疫苗，不包括mRNA治疗性药物。
- 免疫原性分析，可参考现有的相关指导原则。
- QbD在mRNA技术发展中至关重要，最终产品的质量应在设计阶段就充分考虑。对目的抗原的选择是评价mRNA疫苗开发的基础，应明确目的抗原的选择依据、抗原序列元件结构及其表达蛋白对疫苗作用机制的贡献。在序列设计时选择适当的Cap结构、UTR和poly(A)以及利用生物信息学在mRNA二级结构水平上优化使序列稳定性有效提高。高效的递送系统增加mRNA在体内的表达效率，延长抗原表达时间。
- mRNA疫苗的生产工艺主要包括3个部分：pDNA模板的制备、mRNA原液的生产、递送载体装载及制剂灌装。研究较多的递送系统包括LNP技术、聚合物运载技术、脂质运载技术、脂质-聚合物复合载体技术及其他递送系统。工业界普遍采用LNP作为mRNA药物商业化生产的首选包封方法和递送载体。目前在优化现有LNP递送系统的基础上逐步扩展到靶向LNP递送，挑战主要为拥有自主知识产权、安全有效的新型可离子化脂质的发现，在应用到递送给药前，还需生理学、纳米学等多学科结合进行长时间的试验和优化。
- 目前并无成熟、标准化的工艺生产路线，已上市或在研产品均采用不同的上下游技术。企业应充分了解生产过程中对产品质量、安全性和有效性产生影响的潜在风险，积累生产经验、理解潜在风险，对生产过程建立有效的控制策略至关重要。在研发阶段越早确认产品的关键质量属性，对生产操作及生产过程控制越有利，并应在药品的整个生命周期内不断研究并积累相关数据，持续降低制剂过程中存在的不确定性。
- 目前尚未建立统一的质量控制要求和监管标准。三种mRNA疫苗的质量控制仍存在许多挑战。如优化已明确的CQA检测方法，疫苗效力测试方法和标准，关键残留杂质的质量控制，递送系统的质量控制，稳定性等。随着研究的不断深入和技术的持续发展，期待不断完善的协调指南和参考标准，如残留dsRNA和T7聚合酶等关键残留杂质及其体外生物活性的国际或国家参考标准，以标准化和协调关键杂质和效力的检测。
非临床安全性研究
- 预防用mRNA疫苗非临床安全性评价一般应至少进行重复给药毒性、免疫毒性、局部耐受、安全药理和生殖毒性试验等，其中免疫毒性、局部耐受和安全药理试验可伴随于重复给药毒性试验中开展。考虑到mRNA疫苗缺少基因整合性，通常无需进行遗传毒性和致癌性试验。
- 若疫苗组分中包含有新型的递送载体、佐剂和（或）赋型剂时，应考虑对新的组分单独进行全面的非临床安全性评价，不仅考察其一般毒性，还需关注其遗传毒性、生殖毒性等。
- 在重复给药毒性试验中，常规检测指标通常包括动物体重、摄食量、注射部位刺激性反应、临床病理学指标、安全药理学指标、脏器重量及组织病理学检查等指标。此外，还需特别关注免疫原性及免疫毒性指标，检测内容一般包括与体液免疫和细胞免疫反应等相关的免疫细胞数量或比例的改变、细胞因子水平、急性期蛋白和淋巴免疫组织病理学检查等指标。
- 若疫苗组分中有通过直接作用于免疫系统而发挥作用的成分，或者靶抗原与内源性分子存在相似性，尚需关注由于免疫刺激过强导致超敏反应或自身免疫反应的可能性。此外，由于发热是临床上疫苗接种后常见的反应之一，考虑到非临床研究中试验操作的可实施性，可在大动物重复给药中增加温度监测。
- 可采用T细胞依赖性抗体反应（TDAR）、外周血单个核细胞及全血细胞体外细胞因子检测和补体的检测评估免疫应答。
- 基于平台技术的mRNA开发，有可能基于成熟平台技术经验及积累的平台数据来表征安全性及有效性，在进入临床试验前不进行疫苗常规要求的动物保护力及重复给药毒性试验，而在Ⅰ期临床试验期间平行进行非临床有效性与安全性研究。目前国内尚无成熟的mRNA平台技术.。
- 为预测mRNA疫苗潜在的临床风险，非临床研究的试验样品需使用能够代表临床拟用的疫苗制剂。如非临床研究使用的样品与临床试验用样品存在差异，需进行相关桥接试验以评估这种差异对疫苗安全性和有效性带来的潜在影响。
展望
mRNA技术作为突破性的技术平台，预防性mRNA疫苗已经得到验证，在免疫治疗领域也取得了较好疗效。随着更多科学和临床数据的涌现，相信各监管机构还会出台更多指南细则来指导相关细分领域的研发和审评。同时疫苗的开发和设计方案还需不断优化和改进，要求技术研发、生产工艺、质量研究与控制、安全性评价和临床监测等环节的协同优化进步，才能高效促进mRNA技术的开发与应用。
临床转化
临床转化仍面临不小的挑战。
- 非临床研究数据外推至临床应用的局限性：不同动物种属的同类受体在结构和（或）功能上可能存在差异，因而导致疫苗在不同种属间可能存在生物活性的差异，甚至导致不同的免疫反应。
- 自身免疫反应的评价尚无较好的动物模型，导致非临床试验设计的局限性。
- 对于一类新型传染性疾病的疫苗，非临床试验结果对临床使用的剂量及免疫反应的持续时间提供的数据支持有限，疫苗临床使用的安全性和有效性更多依赖于临床试验。
- 现有针对mRNA疫苗的指导原则并不一定适用于创新性mRNA产品，给mRNA产品的非临床和临床研究带来挑战。
- 对于一类新型传染性疾病的疫苗，非临床试验结果对临床使用的剂量及免疫反应的持续时间提供的数据支持有限，疫苗临床使用的安全性和有效性更多依赖于临床试验。
- 现有针对mRNA疫苗的指导原则并不一定适用于创新性mRNA产品，给mRNA产品的非临床和临床研究带来挑战。
相关指南及公开发表文献
参考文献：
溶瘤病毒在脑胶质瘤中
的临床进展及展望
撰写：武亚玲 徐可心
纳米抗体是1989年比利时科学家在骆驼科动物体内发现的天然缺失轻链的重链抗体可变区，分子量仅15kDa，是传统抗体分子量的1/10，也是目前已知分子质量最小的天然抗体。
纳米抗体与传统抗体在结构上存在较大差异，表现出更高的亲和力、更强的稳定性、免疫原性低、水溶性好、组织穿透力强等特性[1]。但半衰期短、发挥空间小及修改结构的难度高是纳米抗体的缺点，需要想办法去克服。
01.纳米抗体的基础知识
图1 A.传统抗体和纳米抗体的结构比较；B.纳米抗体的特性；C纳米抗体的优势
02.已上市的纳米抗体
2018年9月3日，欧洲药品管理局（EMA）批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi® (Caplacizumab)用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(aTTP)，这是全球首个上市的纳米抗体药物，意味着纳米抗体药物登上了历史舞台。
我国首款上市的纳米抗体药物是2021年11月，康宁杰瑞的恩维达®（恩沃利单抗注射液）获批用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。恩沃利单抗注射液是全球首个皮下注射的PD-L1单抗，患者无需进行静脉滴注就可以在30秒内完成给药，大大缩短了给药时间，具有居家自主给药的潜力，从而更好地改善患者的生活质量[2]。恩沃利单抗注射液发挥了纳米抗体稳定性好的优势，选择了皮下注射的给药方式让恩沃利单抗注射液在PD-(L)1单抗的激烈竞争中突出重围。
目前全球约有二十多种纳米抗体药物正在临床试验的不同阶段，应用的疾病领域有肿瘤、自身免疫性疾病以及病毒感染等。
而目前国内外上市的十余种PD-(L)1抗体全部为静脉注射剂型，平均给药时间在1-2小时并需住院。但值得注意的是，皮下注射并非只有纳米抗体可以做到，传统抗体中，罗氏制药在2023年8月宣布，其PD-L1单抗阿替利珠单抗的皮下注射剂型已获英国药品和医疗产品监管局（MHRA）批准上市，其在全球其他地区同样在接受美国食品药品监督管理局（FDA）、EMA等各国监管机构的审评。2024年1月，百时美施贵宝（BMS）也披露了其皮下注射PD-1纳武利尤单抗治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者的III期临床研究数据。其他多家PD-(L)1单抗，如君实的特瑞普利单抗皮下注射剂型也在III期临床。
04.纳米抗体的临床开发策略
1.在适应症选择上，同靶点的纳米抗体和传统抗体总体来说差别不大。毕竟主要是药学工艺的差别。
2.纳米抗体热、酸稳定性很好，所以容易保存，对于温度的要求比较宽松。做成皮下注射剂型，可以方便在家给药，大大提高依从性。建议在静脉滴注和皮下注射都可以的情况下，做成皮下注射，优势明显。
3.如果NDC能携带更多药物的话，很有可能在ADC的优势瘤种取得更好的成绩。基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗也是日渐火热的赛道，后续的发展拭目以待。
03.纳米抗体的研发方向
1. 纳米抗体偶联药物（NDC）
NDC在一定程度上比抗体偶联药物（ADC）更具优势。目前，国内外已经有不少研究人员与企业在这一领域进行布局研发。ADC载药量一般取决于基于载体的载药量，而纳米抗体因为分子量远远小于一般抗体，所以载药量相对较大。由于纳米抗体分子量小、稳定性高，可以用相对含量较高的NDC来运输癌症治疗药物。另外纳米抗体体积较小、内化更慢，可在体内实现更高的组织渗透率和更强的细胞杀伤力。这是NDC相对于ADC的优势。
2. 基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗
2022年2月28日，传奇生物的cilta-cel®（Carvykti）经FDA批准上市，这是一款基于纳米抗体的自体BCMA CAR-T疗法，适应症为复发性/难治性多发性骨髓瘤。意味着基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗在疗效和安全性上均是令人信服的。
基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗的理论基础：纳米抗体由于缺少VL结构域意味着不会发生两个单独单链抗体VH与VL错配导致亲和力丧失的现象；并且不需要连接肽，体内不会产生中和CAR-T细胞功能的抗药物抗体；而且不具有CAR表面聚集和靶抗原非依赖性效应细胞激活的局限性。故基于纳米抗体的CAR-T细胞治疗相比传统抗体具有明显优势。
05.展望
纳米抗体具有很多优点，比如可灵活改造、组织穿透性好、水溶性高、可低成本量产等，纳米抗体的低免疫原性使其适合长期和重复给药，在慢病领域，比如肿瘤、自身免疫性疾病等就具有了独特优势。
[1] Jin, B.-k.; Odongo, S.;Radwanska, M.; Magez, S.NANOBODIES ®: A Review of
Generation, Diagnostics and Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5994. https://doi.org/10.3390/ijms24065994.
[2] https://www.alphamabonc.com/pipeline/kn035.html.
参考文献：
员工风采
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新人专访：
小临：初识有临，你感触最深的是？有临初印象
李梦馨：感触最深的是第一次进入项目的时候。因为在那之前虽然有过练习，但并没有实际接触项目，第一次做项目时还是十分手足无措，所幸后来逐步上手。对有临初印象是觉得办公室非常宽敞明亮，同事们也很年轻友善。
助理统计分析师——李梦馨
小临：有临给你带来的工作体验有什么不同？
李梦馨：事实上，有临是我第一份工作。在有临工作加深了我对医药行业发展动态的了解，并且在前辈的培训指导下，我学习了许多行业相关的编程技术，这促使我不断学习和提升自己。
小临：你是如何快速适应新的工作环境的？
李梦馨：经过之前三个月的实习和培训，我对工作内容和职责都有了一定的了解，正式入职后就挺顺利的。如果要快速适应新的工作环境，我认为需要尽快了解工作职责、组织结构，过程中要积极与领导和同事沟通，并主动调整生活节奏，保持积极的态度和持续的努力，从而不断学习和适应新的挑战。
小临：加入有临后的憧憬？
李梦馨：我自身能力还有很多不足，希望以后在工作中能够不断地去累积自己的经验，提升自己的能力，希望以后能够承担更多的工作责任和工作板块。
小临：目前对你来说最具挑战的是哪方面？你是如何应对的？
李梦馨：目前对我来说比较有挑战的是对项目编程中的部分具体规则还不太熟悉。遇到困难我一般会先查询相关资料，实在不会的再询问身边的前辈们，这里非常感谢各位前辈的悉心指导，我也能感觉到自己在一次次的项目中越来越熟练！
员工风采
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小临：初识有临，你感触最深的是？有临初印象
余启域：初识有临，我最深刻的感受是cro在医药领域扮演的重要角色。为医药研究提供专业服务，助力新药研发，对推动医学进步有着不可或缺的作用。让我也找到了职业成就感。
小临：有临给你带来的工作体验有什么不同？
余启域：与其他行业相比，有临为我带来了独特的工作体验。在这里，我可以参与以数据分析为主、以临床试验、监管事务等专业背景领域的工作，这种专业性和对医药领域的贡献感让我的工作经验更加丰富和有意义。
小临：你是如何快速适应新的工作环境的？
余启域：我会尽快了解公司的业务模式、规章制度和团队合作方式，与同事建立良好的沟通和合作关系，同时不断学习和提升自己的专业知识和技能。
小临：加入有临后的憧憬？
余启域：我希望能够通过自己的努力和专业知识为临床研究和新药研发做出贡献，同时也希望能够在这个行业中不断成长和发展。
小临：目前对你来说最具挑战的是哪方面？你是如何应对的？
余启域：目前对我来说最具挑战的可能是与不同专业背景的人合作，因为本科期间所学专业并不是完全对口目前岗位，欠缺一些临床相关的专业背景知识。我会通过深入学习和不断实践，与团队密切合作，以更好地解决问题和克服挑战。
助理统计分析师——余启域
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新人专访：
小临：初识有临，你感触最深的是？有临初印象
廖汝鸿：初识有临，我最深刻的印象是工作环境的舒适和同事之间和谐的氛围，以及大家之间的积极协作。这种友爱积极的文化氛围消解了我毕业后的慌张，让我坚信选择有临是正确的决定。
小临：有临给你带来的工作体验有什么不同？
廖汝鸿：有临给我带来的工作体验主要体现在强调团队合作和个人自主性。公司鼓励员工展示创造力和想法，同时重视团队协作和共同目标。这种工作氛围让我感到更有动力和归属感。
小临：你是如何快速适应新的工作环境的？
廖汝鸿：作为一位刚毕业的应届生，适应新环境时，同事们给予了我极大的帮助，包括耐心解答工作问题、分享专业知识，介绍周边环境。
小临：加入有临后的憧憬？
廖汝鸿：加入有临后，我对未来充满期待和憧憬。希望在这里不断学习成长，发挥才能，迎接挑战，为公司发展做出积极贡献。
小临：目前对你来说最具挑战的是哪方面？你是如何应对的？
廖汝鸿：目前最大的挑战是快速熟悉公司业务和流程，以及适应团队的工作节奏。为了克服这一挑战，我会保持积极学习态度，提升专业能力和团队合作，与同事合作解决问题，努力实现共同目标。同时，我会积极寻求反馈，调整工作方向，不断优化工作方法。
助理统计分析师——廖汝鸿
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小临：初识有临，你感触最深的是？有临初印象
屈志慧：对有临的初印象：业务增长速度快，大家工作热情积极向上，每个人都很有冲劲，印象最深的事儿就是，我入职这短短2-3周就已经接到了4-5个新项目的人员需求了。
小临：有临给你带来的工作体验有什么不同？
屈志慧：本质上没有太大的不同。除了规章制度上的一些不同外。
小临：你是如何快速适应新的工作环境的？
屈志慧：快速学习公司的SOP，了解有临的规章制度，参与到各种会议之中，多听多看，多和同事交流，快速融入到集体之中。
小临：加入有临后的憧憬？
屈志慧：来到有临之后，希望能用自己的经验知识为有临的做强做大贡献出一份力量，把北京CRA团队带成一支召之即来，来之能战，战之能胜的队伍！
小临：目前对你来说最具挑战的是哪方面？你是如何应对的？
屈志慧：目前没有遇到最具挑战的工作，都是既往常规做的事情，但目前最大的任务是快速为北京团队扩充CRA资源，期望大家能多多推荐CRA候选人来面试有临。
高级临床研究经理——屈志慧
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