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文献集精选

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目录

contents

Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis

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一、指南、共识等

二、实验室检测

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A multicentre study comparing two methods for serum free light chain analysis

多中心研究比较两种血清游离轻链检测方法

Lock, R. J. et al. Ann Clin Biochem 2013; 50: 255–261.

Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma

血清游离轻链比值作为高风险冒烟型多发性骨髓瘤的生物标志物

JT Larsen et al. Leukemia (2013) 27, 941–946

Iceland screens, treats, or prevents multiple myeloma (iStopMM): a population-based screening study for monoclonal gammopathy of undetermined significance and randomized controlled trial of follow-up strategie

冰岛筛查、治疗或预防多发性骨髓瘤(iStopMM): 一项对意义不明的单克隆丙种球蛋白血症基于人群的筛查研究和随访策略的随机对照试验

Rögnvaldsson et al. Blood Cancer Journal (2021) 11:94

Association of Immune Marker Changes With Progression of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance to Multiple Myeloma

免疫标记物的变化与意义不明单克隆丙种球蛋白血症进展为多发性骨髓瘤的关系

Ola Landgren et al. JAMA Oncol.2019 Sep; 5(9): 1293-1301

Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance in a large population with annual medical check-ups in China

中国每年体检人群的MGUS发病率调查

Han et al. Blood Cancer Journal (2020) 10:34

New Criteria for Response to Treatment in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis Based on Free Light Chain Measurement and Cardiac Biomarkers: Impact on Survival Outcomes

基于游离轻链和心脏生物标志物测定的免疫球蛋白轻链型淀粉样变性疗效缓解的新标准： 对生存结果的影响

Palladini et al. J Clin Onc 2012; 30:4541-4549

Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance

有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白血症的诊断

Frank Bridoux et al., 代表国际肾脏和单克隆丙种球蛋白血症研究小组，Kidney International (2015) 87, 698–711;

Quantitative Assessment of Serum and Urinary Polyclonal Free Light Chains in Patients with Chronic Kidney Disease

慢性肾病患者血清和尿中多克隆游离轻链的定量检测

Colin A. Hutchison et al., Clin J Am Soc Nephrol 3: 1684–1690, 2008

Serum free light chain level at diagnosis in myeloma cast nephropathy—a multicentre study

骨髓瘤管型肾病诊断时的血清游离轻链水平一项多中心研究

Yadav et al., Blood Cancer Journal (2020) 10:28

The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease.

免疫球蛋白轻链检测在M蛋白相关性肾病诊断中的应用

Punit Yadav et al., Kidney Int. 2015 April; 87(4): 692–697.

Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.

心脏淀粉样变的诊断与治疗：欧洲心脏病学会心肌和心包疾病工作组的立场声明

P. Garcia-Pavia et al. European Journal of Heart Failure (2021) doi:10.1002/ejhf.2140

Treatment of AL Amyloidosis: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Statement 2020 Update.

AL淀粉样变性的治疗:骨髓瘤的梅奥分期和危险分层的治疗(mSMART)共识声明（2020更新）

Eli Muchtar, MD et al. Mayo Clin Proc. June 2021;96(6):1546-1577

Refining amyloid complete hematological response: Quantitative serum free light chains superior to ratio.

完善淀粉样变性的血液学完全缓解标准：血清游离轻链定量优于血清游离轻链比值

Eli Muchtar et al. Am J Hematol. 2020;95(11):1280-1287. doi:10.1002/ajh.25940

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三、骨髓瘤相关应用

四、淀粉样变性相关应用

五、肾脏相关疾病

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【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu2008307.pdf

International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders

　

　　血清游离轻链（FLC）分析检测的是免疫球蛋白游离轻链κ和λ的水平。在评价、治疗多发性骨髓瘤及相关浆细胞病（PCD）方面，FLC分析主要有三个应用。在疾病筛查方面，游离轻链定量检测、血清蛋白电泳（PEL）及免疫固定电泳的联合分析具有高度的敏感性，并且不需再进行24小时尿液的检测，但轻链型淀粉样病变（AL）除外。其次，FLC的基线水平是所有PCD的主要预后指标之一。再次，FLC可以定量监测寡分泌的PCD患者，包括AL、寡分泌型骨髓瘤及2/3的先前被认为是不分泌型的骨髓瘤。对于AL患者，一系列FLC检测胜过了PEL及免疫固定电泳。对于寡分泌的骨髓瘤患者，FLC检测降低了骨髓活检的频率，尽管此观点尚须进一步证实。相比之下，对于血或尿PEL用于PCD一系列的残留检测，没有资料赞同用FLC可代替24小时尿PEL。本文提供了关于游离轻链这一重要分析指标在克隆性PCD诊疗方面的应用指南。

　　血清FLC分析是一种基于多克隆抗体的商业试剂盒，采用免疫浊度测定法，适用于多种自动化实验设备。包括两部分检测：κ FLC定量及λ FLC定量。

【摘要】

【提要】

　　本文是最早的专门关于游离轻链应用的指南，尽管某些部分近几年有了更新，如更新的多发性骨髓瘤SLiM诊断标准，本指南仍然是临床运用游离轻链检测的权威指导。作者最后总结道：“综上，FLC分析对于评价及治疗骨髓瘤、单克隆浆细胞病主要有四个指标。在筛查骨髓瘤及其相关疾病方面，血清FLC分析联合血清蛋白电泳和免疫固定电泳具有高敏感性，对于多发性骨髓瘤患者的筛查可不必再进行24h尿检测；但一旦确诊为浆细胞病，所有患者必须进行24h尿检查。其次，FLC分析实际上对于所有浆细胞病，包括MGUS、SMM、活动性MM、免疫球蛋白轻链型淀粉样变性、孤立浆细胞瘤均有重要的预后价值。第三，FLC分析可用于定量监测寡分泌浆细胞病，包括AL、寡分泌骨髓瘤、以及2/3被认为是不分泌型骨髓瘤的患者。对于AL及寡分泌骨髓瘤，FLC检测是必要的。FLC分析不能代替24h尿蛋白电泳来监测有尿M蛋白的骨髓瘤患者。第四，根据国际疗效缓解标准，严格意义上的完全缓解要求检测FLC比值。“

一、指南、共识等

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【原文链接】https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70442-5/fulltext

International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma

【摘要】

国际骨髓瘤工作组对多发性骨髓瘤和冒烟型多发性骨髓瘤的修订诊断标准结果

　　国际骨髓瘤工作组共识更新了多发性骨髓瘤疾病的定义，除了现有可归因的CRAB特征要求（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨损伤）以外，还包括经过验证的生物标志物。这些变化是基于识别患者几乎不可避免出现的CRAB特征相关的生物标志物，否则这些患者将被认为患有冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。延迟确诊多发性骨髓瘤和推迟治疗对这些患者而言是不利的。除了这一变化，我们阐明和更新了潜在的实验室和放射影像变量，这些变量符合存在可定义骨髓瘤的CRAB特征的标准以及满足该疾病诊断的组织学和单克隆蛋白要求。最后，我们提供了入选疾病定义的新生物标志物应该满足的具体衡量标准。国际骨髓瘤工作组建议在常规实践和未来临床试验中实施这些标准，也建议未来研究分析由于新的疾病定义可能导致的任何结果差异。

【Panel】

【提要】

　　游离轻链（FLC）检测是一种自动化的比浊法试验，可鉴别和测量血清中循环的未与重链结合的免疫球蛋白轻链κ和λ。正常的FLC-κ/λ比值在0.26-1.65。在克隆性浆细胞疾病中，一种FLC过多产生（称为单克隆的轻链）通常导致异常的FLC比。大约三分之一的MGUS患者、70%的冒烟型多发性骨髓瘤患者、和90%以上的多发性骨髓瘤患者具有FLC比值变化，表明增殖性浆细胞群过多产生了一种克隆性FLC。出现异常的FLC 比及其

FLC 比及其异常的程度可预测MGUS，冒烟型多发性骨髓瘤，淀粉样轻链（AL）淀粉样变性，和孤立性浆细胞瘤的进展风险。……研究发现，FLC比至少为100是冒烟型多发性骨髓瘤的危急进展预测指标，而且这样的患者应该被认为具有需要治疗的多发性骨髓瘤。……为了降低误差的可能性，新标准要求最低的单克隆FLC水平至少为100mg/L。“标准基于Freelite检测（英国拜定赛集团）。”

一、指南、共识等

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【作者】Shaji Kumar，Jian Hou, et al.

【出处】Lancet Oncol 2016; 17:e328-46

【原文链接】https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30206-6/fulltext

International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma

【摘要】

【提要】

　　IMWG疗效缓解指标中有关严格意义的完全缓解：需要游离轻链比值正常，骨髓活检免疫组化未发现克隆性浆细胞。

　　此外，“当疾病可测量的标准仅为血清游离轻链（FLC）时，完全缓解的标准除了上述的标准，还可定义为恢复正常FLC比值（0.26-1.65）。”

　　“**所有与血清FLC水平或FLC比值相关的临床使用建议均基于经过验证的Freelite检测(Binding Site, Birmingham, UK)所得结果。”

一、指南、共识等

　　在过去十年中，随着新型有效药物的引入，多发性骨髓瘤的治疗发生了重大变化，这些药物大大提高了疗效的速度和深度。多发性骨髓瘤的疗效缓解评判标准基于单克隆蛋白的血清和尿液评估以及骨髓评估（相对不敏感）。鉴于采用新治疗方法的多发性骨髓瘤患者的完全缓解率很高，因此需要定义新的缓解分类，以识别比传统定义为完全缓解更深的缓解程度。最近的研究集中在使用流式细胞术或基因测序鉴定骨髓中残留的肿瘤细胞。此外，敏感的成像技术可用于检测骨髓外残留疾病的存在。结合这些新方法，国际骨髓瘤工作组定义了微小残留病阴性的新疗效缓解标准，无论是否基于影像学检查髓外病变，以便在临床试验统一报告。在这篇综述中，我们阐明了疾病疗效缓解评估的几个方面，以及临床试验的终点，并强调了疾病缓解评估的未来方向。

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【作者】RA Kyle et al.

【出处】Leukemia 2010; 24:1121-1127

【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu201060.pdf

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management

【摘要】

【提要】

风险因子之一为正常的游离轻链（FLC）比值（0.26-1.65）。该参考范围基于拜定赛Freelite检测。

“游离轻链比值是一个独立的进展风险因子。”

“SMM患者FLC比值≤0.125或≥8 以及10%以上的骨髓单克隆浆细胞在发现后的头2年有很高的进展风险。 这些患者可考虑进行化疗预防试验。 然而，在研究之外，观察仍然是这个群体的标准。”

一、指南、共识等

　　在明尼苏达州奥姆斯特德县的21463名50岁及以上的居民中，有3.2%的人患有意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)。其进展为多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、AL淀粉样变性或淋巴组织增生性疾病的风险每年约为1%。低风险MGUS的特征是M蛋白<15g/L、IgG 型M蛋白和正常的游离轻链 (FLC) 比值。患者应在6个月时进行血清蛋白电泳随访，如果稳定，可每2-3年或出现浆细胞恶性肿瘤的症状时进行随访。中高危MGUS患者应在6个月内进行随访，然后终生每年随访。冒烟型（无症状）多发性骨髓瘤 (SMM) 进展为多发性骨髓瘤或相关疾病的风险在前5年为每年10%，未来5年每年3%，未来10年每年1-2%。 检查应在初次发现SMM后2-3个月进行。如果结果稳定，则1年内应每4-6个月对患者进行一次随访，如果结果仍然稳定，则每6-12个月随访一次。

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【作者】Mateos et al.

【出处】Blood Cancer Journal (2020) 10:102

【原文链接】https://www.nature.com/articles/s41408-020-00366-3.pdf

International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM)

【摘要】

图2a, 根据2/20/20模型，三组不同风险等级的SMM病人的进展风险

【提要】

　　冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 是多发性骨髓瘤 (MM) 的无症状前期概念。最近，MM新的定义纳入了预测SMM进展高风险的生物标志物，因此需要重新定义SMM及其风险分层。我们汇集了一大群符合修订后的IMWG标准的SMM患者，以开发新的风险分层系统。我们纳入了1996名患者，通过逐步选择和多变量分析，确定了预测2年进展风险的三个独立因素：血清M蛋白 >2 g/dL (HR：2.1），受累与未受累的游离轻链比值>20 (HR: 2.7)，骨髓浆细胞浸润>20% (HR: 2.4)。根据2年内进展风险的增加又可分为三类：低风险为6%（38%；无风险因子，HR：1）；中风险为18%（33%；1个因子；HR：3.0），高风险为44%（29%；2-3个因子）。添加细胞遗传学异常 (t(4;14), t(14;16), +1q, 和/或 del13q)可分为4组（低风险为0，中低风险为1，中风险为2，高风险为≥3个风险因子），2年内进展风险分别为6%、23%、46%和63%。 2/20/20风险分层模型可以轻松实施，以识别用于临床研究和常规实践的高风险SMM，并将广泛适用。

　　“总结，我们的研究根据在诊断时出现以下两项或三项风险因子：M蛋白 (>2 g/dL)、BMPC浸润（>20%）、或受累与未受累的 sFLC 的比值 (>20)，可识别2年内有50%进展风险的SMM病人。该模型易于在全球范围内复制和使用，可用于在临床研究中识别高风险 SMM 患者，并在不久的将来为更同质化的SMM患者亚群提供早期治疗做出贡献。“

一、指南、共识等

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。

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【通讯作者】黄晓军

【出处】中华内科杂志2020年5月第59卷第5期

【原文链接】http://rs.yiigle.com/CN112138202005/1192033.htm

【摘要】

【提要】

e需要受累轻链数值至少≥100 mg/L

一、指南、共识等

　　2. 疗效标准：

　　      严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）：满足CR标准的基础上，加上血清游离轻链（free light chain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。”

　　      CR：对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。

　　      非常好的部分缓解（（very good partial response，VGPR）：在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和非受累血清FLC之间的差值缩小>90%。

　　       部分缓解（partial response，PR）：（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；

　　       PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加>100 mg/L；

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【作者】RL Comenzo et al.

【出处】Leukemia (2012) 26, 2317–2325

【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu2012100.pdf

Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis

　　系统性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL)是最常见的系统性淀粉样变性，估计发病率为每百万人年8-10例。…… 在本共识报告中，我们回顾了会影响AL临床试验设计的特点，最近重要的发展，血液和器官反应的定义和实施临床试验中与AL患者人群的异质性和试验终点有关的设计。 我们希望我们的全面详细的概述将有助于指导合作性的临床试验的设计和实施。

　　FLC检测的使用显著改变了AL患者的诊断和监测方式。血清FLC检测对于评估AL患者至关重要，因为许多患者缺乏可测量的完整的循环免疫球蛋白。90%的AL患者FLC水平和比值异常，FLC升高通常为淀粉样前体蛋白。

　

【介绍】

【提要】

一、指南、共识等

　　表3. 血液学缓解和进展指标

　　系统性轻链（AL）型淀粉样变性是指由单克隆轻链作为前体物质形成的淀粉样蛋白沉积至多种组织器官而导致组织损伤和器官功能障碍的一种疾病。近年来，AL型淀粉样变性领域进展迅速，诊断方法日益精准，治疗新药层出不穷，患者的长期预后也明显改善。为进一步推进AL型淀粉样变性的高质量规范化诊疗，更好地指导我国医师的临床实践，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心和北京大学人民医院国家血液系统疾病临床医学研究中心联合相关领域专家对2016年制定的《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》进行了更新。

【通讯作者】刘志红

【出处】中华医学杂志2021年6月15日第101卷第22期

【原文链接】http://rs.yiigle.com/CN112137202122/1325329.htm

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【摘要】

【提要】

　　4. 疗效评估：所有接受抗浆细胞治疗的患者应定期进行血液学和器官疗效评估。血液学评估需根据患者基线血清游离轻链差值（dFLC）水平选择合适的标准，dFLC>50 mg/L 的患者所有血液学反应均可评估，dFLC水平在20~50 mg/L的患者可评估完全缓解（CR）和部分缓解（PR），dFLC<20 mg/L的患者目前仍无法评估血液学疗效。

一、指南、共识等

　　1.诊断标准：（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：①刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；②免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；③电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8~14 nm。（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。

　　2. 确诊检查： 推荐所有患者行血清游离轻链检测

　　3. 分期和预后：推荐临床常规使用梅奥2012分期系统判断预后

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【作者】 Dimopoulos et al.

【出处】J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1544-57

【原文链接】https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.65.0044

International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment

　　目的:国际骨髓瘤工作组为多发性骨髓瘤相关肾损伤（RI）的诊断和管理作一个实用推荐。

　　方法:本推荐基于2015年12月以来发表的文献，并由推荐、评估、发展和评价工作小组所开发的分级系统总结得出。

　　推荐:所有骨髓瘤病人在诊断和疾病评估时都应做血清肌酐、eGFR（估算的肾小球滤过率）、电解质、游离轻链、24小时尿电泳（如果可以）(A级)。

　　对血清肌酐稳定的患者评估肾小球滤过率时，首选慢性肾脏病流行病学合作组织推荐公式，或者肾脏疾病饮食配方的修订版(A级)。应使用国际骨髓瘤工作组肾可逆性标准(B级)。对于多发性骨髓瘤患者RI的管理，抗骨髓瘤治疗时作高液体摄入量处理(B级)。抗骨髓瘤治疗时可以考虑使用高滤透析膜透析处理(B级)。以硼替佐米为基础的治疗方案仍然是骨髓瘤相关RI治疗的基石(A级)。大剂量地塞米松至少应在治疗的第一个月使用(B级)。沙利度胺对伴有RI的骨髓瘤患者有效，且不需要改变剂量(B级)。来那度胺是有效和安全的，主要用于轻中度RI患者(B级)。对于严重RI或透析患者，应给予来那度胺并密切监测其血液毒性(B级)，并根据需要减少剂量。自体干细胞移植的大剂量治疗(马法兰 100 mg/m2 ~ 140 mg/m2)在RI患者中是可行的(C级)。卡菲佐米可安全应用于肌酐清除>15 mL/min的患者，而伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松可安全应用于肌酐清除>30 mL/min的患者(A级)。

【摘要】

【提要】

　

　　一个跨学科的MM和RI专家小组在回顾了截至2015年12月的随机临床研究、系统回顾、meta分析、前瞻性和观察性研究中报告的所有可用证据的基础上提出了这些建议。

　　肾损伤最常见的形式是MM患者为管型肾病(CN)，常导致急性肾损伤。血清游离轻链(sFLC)浓度在500mg/L至1500mg /L之间提示很大可能是CN。如果蛋白尿主要由轻链组成，肾活检可能没有必要，而RI的原因可能归因于骨髓瘤CN。

对骨髓瘤伴RI患者的评估流程

一、指南、共识等

      整篇指南有多处肯定了FLC检测对M蛋白初筛和定量检测的重要性，并提醒了读者要注意不同试剂盒的定量结果、参考区间是不同的。例如IMWG对于多发性骨髓瘤诊断标准中FLC的临界值，指南中说到“该临界值仅在Binding Site试验中得到验证” 和“实验室不得将一种测定方法的临界值和参考范围用于另一种测定方法的结果”。

　　最后，指南提出了单克隆丙种球蛋白血症的筛查路径；此外，为了确保M蛋白报告的完整性，专家小组建议实验室使用指南表中的信息和建议报告单克隆蛋白的检测结果。

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【作者】David F. Keren, MD et al.

【出处】Arch Pathol Lab Med (2021)

【原文链接】https://meridian.allenpress.com/aplm/article/146/5/575/468991/Laboratory-Detection-and-Initial-Diagnosis-of

Laboratory Detection and Initial Diagnosis of Monoclonal Gammopathies: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the American Association for Clinical Chemistry and the American Society for Clinical Pathology

　　为了强化疑似单克隆丙种球蛋白血症（MG）病人M蛋白的初筛标准，美国病理学家学院（CAP）建立了专家小组(EP)以指导M蛋白的初步检测和定量检测。基于该指南我们摘录汇总了游离轻链（FLC）检测的相关部分。

　　指南提出了九项声明，其中六项均涉及了FLC游离轻链检测，凸显FLC在单克隆丙种球蛋白血症检测和诊断中的重要性，建议的强度分为（Strong）和（Conditional）

　　声明1 临床医生应同时开展SPEP和sFLC检测，用于所有疑似MG患者的M蛋白初筛。（Strong）

　　声明3 当sFLC比值异常，实验室人员和/或临床医生应使用sIFE或具有类似敏感性的替代方法对M蛋白进行随访。（Conditional）

【摘要】

【总结】

　　声明4 临床医生应开展SPEP、sFLC检测、sIFE和uIFE，用于所有疑似AL淀粉样变性患者的M蛋白初始检测。（Strong）

　　声明6 临床医生不应使用总/完整轻链对疑似骨髓瘤患者的M蛋白进行定量检测。（Strong）

　　声明8 当进行sFLC检测时，实验室人员应同时报告游离κ和游离λ的定量水平和FLC比值。（Strong）

　　声明9 临床医生可使用rFLC、IgM同型、M蛋白＞1.5g/dL和免疫不全麻痹作为进展为MM或B淋巴组织增生性疾病的危险因素。（Conditional）

　

一、指南、共识等

　　背景：单克隆游离轻链(FLC)是一项重要的单克隆丙种球蛋白疾病辅助诊断指标，尤其对于轻链疾病，例如轻链型骨髓瘤、系统性轻链型淀粉样变性、轻链沉积病。这类疾病好发于老年人，因此检测和定量FLC水平异常的方法需要制定包含老年人的参考区间。

　　方法：我们对一定数量的21-90岁人群进行了血清FLCs检测，用计算的参考区间和诊断范围对检测的FLC结果进行分析，并与IFE的结果进行比较，来检测单克隆丙种球蛋白血症患者血清中低水平的单克隆κ和 λ游离轻链。

　　结果：血清κ和 λ游离轻链随着年龄的增长而升高，80岁以上人群变化尤其明显。当FLC浓度与胱抑素C浓度取比值时，随年龄变化这一趋势会消失。κ和 λ游离轻链的比值与年龄没有相关性，其诊断范围是0.26-1.65。游离轻链κ的95%参考区间为3.3-19.4 mg/L，游离轻链λ的95%参考区间为5.7-26.3 mg/L。对于系统性轻链型淀粉样变性和轻链沉积病患者，通过比浊法检测和定量FLCs会比IFE更敏感。

　　结论：通过新的免疫分析方法建立的血清FLCs参考区间和诊断范围已被使用，这一方法与现有方法相比，使得单克隆游离轻链的检测与定量更加简单和灵敏。血清游离轻链检测是对IFE的补充，对于血清或尿液无法检测到M蛋白峰的轻链病患者，可以用该方法对FLCs进行定量。

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【作者】Jerry A. Katzmann et al.

【出处】Clinical Chemistry 48, No. 9, 2002

【原文链接】https://academic.oup.com/clinchem/article/48/9/1437/5642238?login=false

Serum Reference Intervals and Diagnostic Ranges for Free κ and Free λ Immunoglobulin Light Chains: Relative Sensitivity for Detection of Monoclonal Light Chains

　　FLCs用The Binding Site Ltd公司的FREELITE试剂盒进行定量。 这些FLC测定使用包覆在聚苯乙烯乳胶颗粒上的绵羊抗血清，并在反应中加入聚乙二醇来增强。

　　

　　表2中是通过282名年龄在21-90岁之间的健康人群制定了的血清FLCs参考范围，该参考范围与2001年Bradwell等报道的参考范围比较接近，但是本研究中样本人群涵盖了老年人，得出的参考范围更具代表性。

【摘要】

【方法】

【提要】

二、实验室检测

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　　实验室对于单克隆丙种球蛋白血症的诊断主要依赖于血清/尿液蛋白电泳和免疫固定电泳以及现在引入的血清游离轻链（FLC）定量检测。人们意识到，对于单克隆轻链疾病，血清游离轻链检测是一项灵敏的补充手段。本研究中，增加血清游离轻链检测，可以识别在传统血清和尿液检测组合中无法识别的23例系统性轻链型淀粉样变性（AL），6例多发性骨髓瘤（MM）和1例轻链沉积病（LCDD）。将血清游离轻链检测纳入单克隆丙种球蛋白血症筛查组合还没有进行充分评估，不同筛查组合的获益还不是完全清楚。正如本研究及以往发表的文献所总结的，没有一种实验室检测手段能够对所有的浆细胞增殖性疾病（PCPDs）有足够的灵敏度。

　　本研究证实了对于不同的浆细胞疾病，可以选用不同的筛查组合（表3）。筛查MM或者华氏巨球蛋白血症（WM），血清蛋白电泳（PEL）加上FLC的筛查组合即可。对疑似LCDD和AL的患者，进行血清和尿液免疫固定电泳（IFE）的同时还需要加入血清FLC以达到最高的检测灵敏度。对于髓内浆细胞瘤和POEMS综合症，FLC检测的灵敏度要低于血清IFE，因此对于这类疾病疑似患者的诊断需要开展所有的血清学检测。PEL加上FLC的筛查组合对于MGUS检测的灵敏度会降低，但MGUS患者是以上疾病中进展到MM的风险最低的患者。

【作者】Jerry A. Katzmann et al.

【出处】Clinical Chemistry 55:8 (2009)

【原文链接】Screening Panels for Detection of Monoclonal Gammopathies | Clinical Chemistry | Oxford Academic (oup.com)

Screening Panels for Detection of Monoclonal Gammopathies

【提要】

二、实验室检测

　　使用上表中参考区间和诊断范围，我们针对不同单克隆丙种球蛋白患者群体进行了评估，在检测血清中低水平的单克隆轻链时，FLC检测比IFE具有更高的灵敏度。IFE的低灵敏度可能是由于多克隆免疫球蛋白的存在，掩盖了单克隆FLC的条带。而游离轻链定量检测实验中，抗体对于游离轻链的结合能力要比对于存在完整免疫球蛋白上的轻链高10000倍以上，这种结合选择性，使得即使存在多克隆免疫球蛋白也能检测出FLC浓度的轻微升高。IFE无法检测出某些样本中的游离轻链也有可能是因为游离轻链容易聚合。聚合后的游离轻链形成复合物，使得电泳形成较宽的条带，从而无法识别单克隆轻链。游离轻链比值相较于血清IFE有更高的灵敏度，使得FLC检测成为一个非常有效的诊断方法。原发性系统性淀粉样变AL和轻链沉积病LCDD难于诊断，血或尿的IFE检测对于AL诊断的灵敏度为70%，血尿同测的话灵敏度可达90%。游离轻链定量检测这种高灵敏度的诊断方法对于这类疾病的检测是非常有利的，可以作为疑似轻链病患者的一项的实验室补充评估指标。

　　FLC检测除了具备的高灵敏度和诊断潜力，对于单克隆游离轻链的定量还可以辅助监测轻链疾病的进展。例如AL疾病的病程较难评估，目前是通过评估器官功能来监测。然而器官功能的改变往往需要一段时间才能体现，因此，直接检测血或尿中的M蛋白峰可以作为AL患者的实时监测指标。但不到一半的AL患者存在可测量的M蛋白峰，FLC的定量更适用而且更及时的评估疾病进展。

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　　血清IFE、PEL和FLC联合尿液IFE和PEL是筛选单克隆丙种球蛋白血症最全面、最具包容性的筛查组合。然而，由于尿液检查和血清IFE提供的灵敏度增量较小，血清PEL加上FLC的组合为MM、WM和SMM等高肿瘤负荷单克隆丙种球蛋白血症提供了一个简单而有效的初始筛查。尿液检查和血清IFE可以更有选择性地开展。

【作者】Xavier Bossuyt et al.

【出处】 Leukemia

【原文链接】https://doi.org/10.1038/s41375-018-0041-0

Diagnostic thresholds for free light chains in multiple myeloma depend on the assay used

【摘要】

二、实验室检测

　　最近，国际骨髓瘤工作组将FLC作为恶性肿瘤的生物标志物，并将受累/未受累FLC比值> 100 (受累FLC> 100 mg/L) 列为多发性骨髓瘤定义(MM)事件。这一事件被认为是治疗的指征。这个标准是根据Freelite得到的结果。我们通过直接比较MM患者和意义不明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的FLC检测结果，探讨了Freelite定义的MM阈值是否可以用于N Latex。

　　本研究收集了205名MM患者，以及525例来自255名MGUS的样本，分别使用Freelite和N Latex试剂进行FLC检测。两种方法的κ/λ比值结果如图1，对于Freelite检测的κ/λ比值大于1 的样本，其Freelite的κ/λ比值要比N Latex的高，对于Freelite检测的κ/λ比值小于1 的样本则不存在这种情况。

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　　所有Freelite检测的受累/未受累FLC比值大于100的样本，其受累FLC均大于100mg/L（数据未提供）。随后，我们评估了Freelite κ/λ比值大于100（κ型单克隆）和κ/λ比值小余0.01（λ型单克隆）与使用N Latex κ/λ比值在20-100之间的κ型单克隆和κ/λ比值在0.01-0.08之间的λ型单克隆之间的一致性。K统计结果如图2，N Latex的κ/λ比值的阈值为≥30和≤0.03/≤0.02时，Kappa(观察者间)统计量最佳。因此基于Freelite提出的MM诊断的FLC阈值不适用于N Latex。

Comparison of two serum free light chain assays for the diagnosis of primary plasma cell malignant proliferative disease

【摘要】

作者：Yang, Y. Cai, Zhen et al.

出处： Health Sci. Rep. 2, e133 (2019).

【原文链接】Comparison of two serum free light chain assays for the diagnosis of      primary plasma cell malignant proliferative disease (wiley.com)

二、实验室检测

　　背景：血清游离轻链（sFLC）检测已被广泛用于浆细胞增殖性疾病的诊断、预后和监测。目前市面上有两种sFLC检测产品，Freelite-基于多克隆抗体技术，N Latex FLC-基于单克隆抗体技术。本研究旨在比较两种方法在中国人群中的临床性能。

　　方法：本研究包括2014年1月至2015年5月在浙江大学第一附属医院诊断的74例单克隆丙种球蛋白患者（MGs），其中有多发性骨髓瘤(MM)、AL淀粉样变和轻链沉积病(LCDD)。开展血清和尿液电泳分析的同时，根据制造商的说明，对血清样本进行了回顾性的sFLC检测。

　　结果：两种sFLC检测方法的κFLC结果呈中等相关性(Passing-Bablok斜率= 0.645，决定系数(R2) = 0.83, Spearman系数= 0.904)。而λFLC相关性较差(passing-Bablok 斜率 = 0.690, R2 = 0.39, Spearman系数= 0.852)。κFLC、λFLC和κ/λ FLC比值的符合率分别为83.78%、75.68%和86.49%。Freelite和N Latex FLC的k/λ比值的临床灵敏度分别为83.8%和75.7%。

　　结论：尽管两种方法的一致性和临床敏感性具有可比性，但仍存在一些差异。在临床实践中，这两种测定方法之间的相关性较低，表明两种测定方法不等同，因此，当前基于Freelite的IMWG指南不能交叉应用于N Latex FLC。

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　　基于临床诊断，计算两种方法的κ/λ FLC比值识别单克隆游离轻链的灵敏度。Freelite的灵敏度为83.8% (62/74)，N Latex FLC的灵敏度为75.7%(57/74)，表明Freelite具有较高的临床灵敏度。其中1例存在肾脏功能异常（肌酐大于177μmol/L）的患者，由于κ和λ都升高了，两种方法的κ/λ FLC比值都在正常范围。如果使用Freelite肾脏参考范围（0.37-3.1），该患者的Freelite的结果（0.34）则会被归类为异常比值。这一结果与临床评估和电泳结果一致。N Latex FLC没有对应的经过验证的肾脏参考范围，因此，该患者的单克隆FLCs不能被N Latex FLC所识别。

　　本研究中包含5名NSMM患者，其中有两例名患者使用两种试剂都无法检出单克隆sFLCs，可能这两例确实为不分泌型，而其余3例NSMM患者，Freelite均可以识别到单克隆FLCs，而有1例是N Latex FLC无法识别的。这种情况可能导致诊断的延误，且难以监测患者对治疗的反应。这些数据表明，多克隆抗体试剂在临床灵敏度上优于单克隆抗体试剂。我们推测，由于Freelite是基于绵羊多克隆抗血清，能够识别大部分多态性单克隆FLCs。而N Latex FLC是基于单克隆抗体，特异性表位有限，不太可能识别所有的单克隆FLC。

　　MGs疾病诊断标准是基于Freelite试剂。我们的数据表明，这些标准可能不适用于N Latex FLC，因为使用该标准，N Latex FLC检测出的患者较少。根据电泳结果，64例MM(除NSMM外)患者中有5例是寡分泌型。有趣的是，一例MM患者使用Freelite 检出FLC超过100 mg/L，而使用N Latex FLC低于100 mg/L。因此，在考虑疾病检出时，Freelite似乎更灵敏。这里提供的数据表明，由于两种测定方法所涉及的FLC浓度存在差异，指南需要考虑针对不同FLC测定方法设置不同截断值，或者设置单一的适合两种测定方法的截断值，使得两种方法都尽可能多的检出疾病患者。

　　我们的临床研究表明，尽管这两种方法在检测FLC方面表现相似，但仍观察到一些差异。在临床实践中，这两种测定方法之间的相关性较低，表明这两种测定方法并不等同。因此，目前基于Freelite方法的国际指南不能交叉应用于N Latex FLC方法。建立适用于N Latex FLC的标准需要更多的数据。

【提要】

　　背景：血清游离轻链检测技术现已应用在单克隆丙种球蛋白血症的诊断中。在英国，到目前为止仍仅有一家试剂盒可供作这项检测。最近，采用单克隆抗血清的另一个检测试剂被引入。我们在4个常规实验室对这两种试剂进行了性能比较。

　　方法：根据厂家的说明书，同时用两种试剂（Freelite，Binding Site和N Latex FLC，Siemens）对327例样本（其中258例（79%）来自B细胞淋巴增生性疾病）的游离轻链进行检测。

　　结果：通过两种检测方法皆检测得到313例样本的血清游离轻链kappa和324例样本的血清游离轻链lambda的定量结果。我们发现一致性较差，kappa为81%，lambda为74%。5%的样本的结果严重不符。

　　结论：在临床使用过程中，两种检测方法迥然不同。它们不能互换使用，尤其在治疗监控中。

　　

　　图1a和b显示当对两种试剂相关分析时，它们并不等同，有较大数量的离群值。标准线性回归（文中未显示）得出kappa的R2为0.86，lambda的R2为0.71，都明显低于CLSI的要求。 （CLSI要求>0.95才认为具有相关性）

　　Figure 1

【作者】Lock, R. J. et al.

【出处】 Ann Clin Biochem 2013; 50: 255–261.

【原文链接】A multicentre study comparing two methods for serum free light chain analysis (sagepub.com)

【摘要】

【提要】

二、实验室检测

A multicentre study comparing two methods for serum free light chain analysis

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　　我们发现来自14个病人的17个样本（占所有样本5.2%）的克隆型轻链被单克隆抗血清试剂微弱检出，有个病例被高度误导其结果为比值正常，或更令人担心的情况是一点都没有检测出来）。更多的离群值出现在lambda。有趣的是Pretorius等描述了3个淋巴增生性疾病经N latex检测后游离轻链比值正常（1个AL淀粉样变性，1个lambda型轻链型骨髓瘤和1个尿本周蛋白阳性的慢性中性粒白血病）,这3个病人用Freelite检测后FLC比值都是异常。相似的，Hoedemakers等提到1个lambda轻链型病人用N latex检测为正常比值而Freelite检测比值为异常。尽管数据不多，不算结论性数据，但以上研究及我们自己的研究都支持这样的论点：即有些克隆可能会被识别特异性位点更为有限的单克隆抗血清所漏检。

　　尽管通常看来两种测试方法在检测血清游离轻链上的表现相似，我们相信有充足的数据支持两种检测方法并不等同。我们强调最后一点非常重要。因为一致性很差，当前国际指南并不能同样适用于西门子检测方法。

二、实验室检测

三、骨髓瘤相关应用

Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma

【作者】 JT Larsen, SK Kumar, A Dispenzieri, RA Kyle, JA Katzmann, and SV Rajkumar

【出处】Leukemia. 2013 April ; 27(4): 941–946

【原文链接】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3629951/pdf/nihms-456133.pdf

【摘要】

　　血清游离轻链（FLC）比值显著升高或许可作为高风险冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）恶性转化的一个生物标志物，并能识别出具有快速进展风险的病人。我们回顾性研究了FLC在1970年到2010年诊断为SMM的586例病人中的预测价值。将受累/未受累血清游离轻链比值≥100的SMM定义为高危型SMM，这部分病人占15%（n=90）。受试者工作特征曲线 （ROC曲线）确定的用来预测2年内SMM进展到系统性骨髓瘤（MM）的最佳FLC比值分割点所对应的特异度和灵敏度分别为97%和16%。在中位随访期52个月内56%的病人进展为进行性疾病，但在FLC比值≥100的病人群体中该比例上升到98%。FLC比值≥100和FLC 比值<100的群体的中位进展期分别为15个月和55个月（P<0.0001）。FLC比值≥100的病人在首诊2年内进展到MM的概率为72%，进展到MM或轻链型淀粉样变性的概率为79%。

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　　美国梅奥诊所回顾性研究了1970年到2010年诊断为SMM 的586例病人，通过Binding Site公司的血清游离轻链试剂（Freelite）检测冻存的血清，结果发现受累/未受累血清游离轻链比值≥100的病人有90名（15%），根据ROC曲线分析，2年内 SMM进展到系统性骨髓瘤（MM）的最佳FLC比值分割点所对应的特异度和灵敏度分别为97%和16%。在中位随访期52个月内 FLC比值≥100的病人疾病进一步进展的比例达98%，FLC比值≥100和<100的群体比较，两者的中位进展期分别为15和55个月（P<0.0001）。FLC比值≥100的病人在首诊2年内进展到MM的概率为72%，进展到MM或轻链型淀粉样变性的概率为79%。

【提要】

　　意义不明的单克隆球蛋白血症（MGUS）早发于多发性骨髓瘤（MM）。大规模人群的MGUS筛查有助于识别需要针对MM早期治疗的候选者。这里我们描述了iStopMM项目，即在冰岛进行的对多发性骨髓瘤的筛查、治疗及预防的研究，第一个针对大规模人群的、随机的、包含随机对照随访策略的MGUS筛查试验。入组人群为1976年之前出生的冰岛居民。在冰岛医疗保健系统采集血样时采集试验用血样。确定为MGUS的参与者被随机分配到三个研究组，组1：不与参与者接触；组2：遵循当前的IMWG指南进行评估和随访；组3：采用更密集的策略进行评估和随访。发生进展的参与者可获得早期治疗干预。纵向采集组2和组3的样本。所有的参与者需反复回答有关各种暴露和结局的问卷，内容包括生活质量和心理健康。国家卫生署登记所有的参与者。在148704个目标人群中有80759人（54.3%）知情同意参与。鉴于有着非常高的参与比例， iStopMM研究的数据可回答与MGUS有关的重要问题，包括MGUS筛查所带来的潜在危害和获益。本研究可推动将MM治疗的思路转向到早期筛查和早期治疗上来。

Iceland screens, treats, or prevents multiple myeloma (iStopMM): a population-based screening study for monoclonal gammopathy of undetermined significance and randomized controlled trial of follow-up strategies

【作者】Sæmundur Rögnvaldsson, et al.

【出处】Blood Cancer Journal (2021) 11:94

【原文链接】https://www.nature.com/articles/s41408-021-00480-w.pdf

【摘要】

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【提要】

例， iStopMM研究的数据可回答与MGUS有关的重要问题，包括MGUS筛查所带来的潜在危害和获益。本研究可推动将MM治疗的思路转向到早期筛查和早期治疗上来。

　　iStopMM项目通过社交媒体和传统媒体广泛开展宣传，并邮寄信函邀请符合要求的人群，共有 148704 名人受邀参加 iStopMM 项目，其中已有80759 人同意参与该项目研究。完成采集的样本被送往位于英国伯明翰的拜定赛实验室，进行毛细管电泳检测、在Optilite®特定蛋白分析仪上使用Freelite® 试剂进行游离轻链的检测，同时还检测样本的免疫球蛋白浓度（IgG、IgA 和 IgM）以及总蛋白。使用免疫固定电泳(IFE)对明确或可疑的电泳或FLC结果异常的样品再进行检测。截止2021年1月，英国拜定赛公司已成功完成超过75000个样本检测。

　　iStopMM具有全国范围筛查、详细的临床评估，RCT的随访分析的特点。其目标是评估大规模人群筛查的潜在获益和危害，同时也对如何对MGUS病人给出最佳诊断方法和个体化随访策略提供了证据。iStopMM采用RCT的不同随访策略，可为得出MGUS最佳随访策略提供高质量的证据，参见下图。

鉴于有着非常高的参与比例， iStopMM研究的数据可回答与MGUS有关的重要问题，包括MGUS筛查所带来的潜在危害和获益。本研究可推动将MM治疗的思路转向到早期筛查和早期治疗上来。

　　重要性：多发性骨髓瘤一贯是由MGUS进展而来。用于评估MGUS进展到MM的风险模型采用单一时间点（通常从最初检查点开始）的数据。目的：纵向研究稳定与进行性MGUS的血清免疫标志物的变化。设计、设置和参与者：本前瞻性横断面队列研究包含了77649名年龄介于55到74岁的成人参与者，他们来自国家癌症研究所开展的前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验，其中诊断为进展性MGUS187例，稳定性MGUS498例，这其中包括轻链亚型的MGUS，时间跨度从1993年11月到2011年12月。对每一位参与者，所有可获得的共计3266份系列的诊断前血清样本已被收集和保存起来。数据分析时间为2018年4月到12月。主要检测项目：对血清蛋白和单克隆免疫球蛋白浓度水平，血清游离轻链，重轻链等指标做了检测。结果：本研究的685个参与者中，男性有461位（占67.3%），平均年龄和SD为69.1岁和5.1岁。在横断面模型中，与进展性MGUS相关的风险因子为IgA型M蛋白（校正OR 1.80，95%CI 1.03-3.13，P=0.04），15g/L（含）以上的M蛋白峰（校正OR 23.5，95%CI 8.9-61.9，P<0.001），血清游离轻链比值异常（校正OR 46.4，95%CI 18.4-117.0，P<0.001），严重的免疫不全麻痹（≥2个受抑制的免疫球蛋白）（校正OR 48.6，95%CI 9.5-248.2，P<0.001）。与进展性轻链型MGUS相关的风险因子为：血清游离轻链比值异常（校正OR 44，95%CI 14.2-136.3，P<0.001），严重的免疫不全麻痹（非受累免疫球蛋白受抑制）（校正OR 48.6，95%CI 9.5-248.2，P<0.001）。在对参与者的进展前连续样本的纵向研究中，43例中的23例（53%）在进展前属于高风险MGUS，这其中有16例（70%）风险程度在5年内由低风险或中风险转换到了高风险。类似的结果也出现在轻链型MGUS中。结论和相关性：对于风险类型会发生进化这一发现，有利地支持了对MGUS或轻链型MGUS病人需采取一年一次血液检查和风险评估的做法。

Association of Immune Marker Changes With Progression of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance to Multiple Myeloma

【作者】Ola Landgren et al.

【出处】JAMA Oncol. 2019;5(9):1293-1301

【原文链接】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6646992/

【摘要】

参与者的进展前连续样本的纵向研究中，43例中的23例（53%）在进展前属于高风险MGUS，这其中有16例（70%）风险程度在5年内由低风险或中风险转换到了高风险。类似的结果也出现在轻链型MGUS中。结论和相关性：对于风险类型会发生进化这一发现，有利地支持了对MGUS或轻链型MGUS病人需采取一年一次血液检查和风险评估的做法。

　　Ola Landgren等学者对与MGUS有关的免疫标志物做了系统的分析研究，研究方法为前瞻性横断面队列研究，研究对象共有685位参与者，研究的免疫标志物包括血清蛋白电泳，免疫固定电泳，血清游离轻链，血清重轻链，所有检测都在英国Binding Site公司完成，其中游离轻链和重轻链的试剂为Binding Site公司生产。根据研究，与进展有关的风险因子为IgA型M蛋白、15g/L以上的M蛋白，血清游离轻链比值异常，免疫不全麻痹（≥1未受累的完整免疫球蛋白低于正常值下限）。在对参与者的进展前连续样本的纵向研究中，43例中的23例（53%）在进展前属于高风险MGUS，这其中有16例（70%）风险程度在5年内由低风险或中风险转换到了高风险。类似的结果也出现在轻链型MGUS中。研究表明MGUS病人的风险类型在随访过程中可能会发生变化，低风险或者中风险的MGUS病人（包括轻链型），可能会在5年内进展到高风险MGUS。因此，研究结果支持MGUS病人有必要进行一年一次的血清学检测。

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【提要】

Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance in a large population with annual medical check-ups in China

【作者】Jian-hua Han, Ji-nuo Wang, Yue-lun Zhang, Xin-xin Cao, Dao-bin Zhou, Teng-da Xu, Wei Su and Jian Li

【出处】Blood Cancer Journal (2020) 10:34

【原文链接】https://www.nature.com/articles/s41408-020-0303-8.pdf

【摘要】

　　

　　北京协和医院对316616名自2013年12月到2019年4月体检人群作了筛选，共有154597名体检者被纳入MGUS的发生率以及MGUS进展与年龄和性别关系的研究，其中男性71892名，女性82705名。所有人员都做了血清蛋白电泳，部分做了血清游离轻链检测，游离轻链检测试剂为英国Binding Site 公司的Freelite®。154597名体检者中诊断出MGUS的有823名（0.53%, 95% CI 0.49–0.57%），中位年龄为58岁（范围 25-96岁），有440人做了血清游离轻链检测，其中有98人（22.27%）游离轻链比值异常（<0.26或 >1.65）。

研究进一步表明亚裔人群MGUS的发生率要低于白色人种， MGUS的发生率随着年龄增加而升高，在年龄大于50岁的参与者中MGUS的总发生率为1.11%（95% CI 1.02–1.18%），大于70岁人群的总发生率为2.57%（95% CI 2.22–2.98%）。男性MGUS的发生率要高于女性，82705名男性中有543位出现MGUS，71802名女性中有280位出现MGUS（0.66% vs 0.39%, P < 0.001）。这一基于中国人群的对健康人的年龄和性别相关的MGUS发生率的研究具有广泛的地域代表性。

　　图1. MGUS发病率根据年龄和性别分组

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New Criteria for Response to Treatment in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis Based on Free Light Chain Measurement and Cardiac Biomarkers: Impact on Survival Outcomes

【摘要】

【提要】

【作者】Giovanni Palladini et al.

【出处】J Clin Oncol. 2012;30(36):4541-4549.

【原文链接】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23091105/

　　图1A，649例基于血液学反应的免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性患者6个月后的生存期；

　　图1B，根据血液学反应，300例AL淀粉样变性患者3个月后的生存率。缩写，aCR，淀粉样变完全缓解;NR,无反应;PR，部分缓解;VGPR，非常好的部分缓解。

　　

　　目的:通过对大量患者的生存分析，确定免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者治疗后的血液学和心脏反应标准。

　　患者和方法:我们收集了来自欧盟和美国七个转诊中心的816名AL淀粉样变性患者进行分析。在Pavia淀粉样变性研究和治疗中心对374名患者进行了前瞻性评估，用于验证。所有患者在开始一线治疗前3个月和/或6个月后均可获得数据。评估不同血液学和心脏反应标准的预后相关性。

　　结果:淀粉样蛋白源性游离轻链(FLCs)的减少程度与生存改善之间有很强的相关性。这可以确定4种反应水平：完全缓解（FLC比值正常，血清和尿免疫固定阴性），非常好的部分缓解（受累和未受累的FLC的差异【dFLC】＜40 mg/L，部分缓解（dFLC下降＞50%），和无反应。心脏受累是生存的主要决定因素，使用心脏生物标志物氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)可以可靠地评估治疗后心功能的变化。FLC和NT-proBNP的变化早在治疗开始后3个月就预测了生存期。

　　结论:本研究确定并验证了AL淀粉样变性一线治疗反应的新标准，该标准基于AL淀粉样变性与大的患者群体生存的相关性，并为临床试验提供了替代终点。

　

　　预测生存的血液学反应标准的评价：

　　讨论：临床实践和评估临床试验中的新疗法需要标准来评估治疗效果。然而，如果反应标准不能预测实际的生存优势，那么就没有什么价值了。在本研究中，我们确定并验证了基于生存相关的AL淀粉样变性一线治疗的血液和心脏反应标准。

　　我们的数据表明，在淀粉样变性中，FLC反应的质量与生存密切相关。令人欣慰的是，FLC的百分比的减少最能预测生存率，接近经验选择的PR的50%截断值。然而，化疗后FLC的绝对浓度，而不是百分比的降低，最有可能解释观察到的死亡，而与基线FLC水平无关。因此，我们根据治疗后获得的dFLC的绝对值(＜40mg /L)引入了VGPR的类别，并观察到获得VGPR的患者的生存期介于aCR和PR之间。与MM不同，在AL淀粉样变中，VGPR的实现比PR具有明显的生存优势，强调淀粉样变前体浓度与患者预后之间的直接联系。

　　虽与MM不同，但根据最近对淀粉样变性研究的观察，在有完整免疫球蛋白的患者中，FLC反应比MC(单克隆组分)反应与生存的相关性更好。在AL淀粉样变中测量淀粉样变性蛋白前体，即循环FLC是重要的，FLC是导致器官损害的原因。此外，我们发现在治疗开始3个月后，血液反应改善了生存。这鼓励了治疗疗效的早期评估，允许在无反应者中快速转向替代疗法，而在有反应者中继续治疗，直到达到器官改善或完全反应，并支持使用早期FLC反应作为临床试验的替代终点。 

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Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.

【作者】Pablo Garcia-Pavia et al.

【出处:】Eur J Heart Fail. 2021;23(4):512-526. doi:10.1002/ejhf.2140

【原文链接】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33826207/

　　心脏淀粉样变性是一种严重的进行性浸润性疾病，是由心脏水平淀粉样纤维沉积引起的。它可能是由于遗传形式中罕见的遗传变异或后天条件的结果。由于成像技术的进步和实现非侵入性诊断的可能性，我们现在知道心脏淀粉样变性是一种比传统认为更常见的疾病。在本立场文件中，心肌和心包疾病工作组提出了侵入性和心脏淀粉样变性的非侵入性定义，解决怀疑病情的临床场景和情况，并提出诊断方案算法来帮助诊断。此外，我们还回顾了如何监测和治疗心脏淀粉样变性，试图弥合该领域最新进展与临床实践之间的差距。

　　这是一份来自欧洲心脏病学会心肌和心包疾病工作组关于心脏淀粉样变诊断和治疗的立场文件。

　　非侵入性诊断标准包括FLC检测、血清蛋白电泳和免疫固定尿蛋白电泳。这符合国际骨髓瘤工作组指南。此外，AL淀粉样变患者的心脏淀粉样变风险分层遵循梅奥临床分期标准，其中包括dFLC≥180 mg/L。SPIE、UPIE 和血清 FLC 定量的组合对于鉴定 AL 淀粉样变性中的异常淀粉样突变原前体的敏感性为 99%。需要强调的是，血清和尿蛋白电泳应始终通过免疫固定进行，以提高检测单克隆蛋白的灵敏度。在 CKD 患者中，随着肾

【摘要】

【提要】

小球滤过率 （GFR） 的下降，多克隆 FLC 的肾脏清除率降低，血清浓度升高。FLC比值也随着GFR的下降而变化，但这取决于可用的FLC检测【Freelite检测（拜定赛，英国伯明翰）或N Latex 检测（西门子，马尔堡，德国）】。在N Latex检测中，FLC比值随GFR的下降而下降，但尚未提出CKD的参考范围。相比之下，在最常用的Freelite检测中，FLC比值随着GFR的下降而增加，在CKD患者中，0.37 - 3.1比值被认为是正常的。根据CKD的严重程度没有参考值，但在中度CKD患者中（根据CKD-EPI公式估计GFR <45 mL/min/1.73m²），SPIE/UPIE正常，FLC比值高达2.0（或3.1，透析中）通常被认为是正常的（表3）（此修正的参考范围不适用于N Latex）。

　　此外，作者认为，存在可检测的单克隆蛋白和异常的血清FLC比值可用于区分心脏淀粉样变与AL淀粉样变或ATTR淀粉样变（图4）。

　　本文指出了Freelite在区分AL淀粉样变和ATTR淀粉样变方面的作用，并强调了Freelite和Siemens N Latex FLC在这方面的区别。虽然这些不是临床指南，他们是代表了ESC工作组立场，所以将代表最佳实践。

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Treatment of AL Amyloidosis: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Statement 2020 Update.

【作者】Eli Muchtar et al.

【出处】Mayo Clin Proc. 2021;96(6):1546-1577

【原文链接】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34088417/

【摘要】

　　免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变是一种克隆性浆细胞疾病，可导致进行性和危及生命的器官衰竭。心脏和肾脏是最常见的受累器官，但几乎任何器官都可能受累。由于非特异性的表现，诊断延迟是常见的，许多患者被诊断为晚期器官衰竭。在AL淀粉样变性患者有效治疗和改善预后的时代，早期识别的重要性进一步增强，因为逆转器官功能障碍的能力在严重器官衰竭患者中受到限制。由于AL淀粉样变性是一种不常见的疾病，并且鉴于患者的虚弱和高早期死亡率，这种复杂疾病的管理具有挑战性。AL淀粉样变性的治疗基于各种抗浆细胞疗法。

　　这些疗法是从多发性骨髓瘤（一种更常见的疾病）的治疗中借用和定制的。然而，越来越多的针对AL淀粉样变性人群的2/3期临床研究正在进行，使得治疗决策更加基于证据。

　　支持性治疗是AL淀粉样变性治疗的一个组成部分，因为其固有的器官功能障碍限制了有效治疗的提供。这篇内容广泛的综述总结了AL淀粉样变性治疗的最新摘要，分为改善生存的3大支柱：早期疾病识别、抗浆细胞治疗和支持性治疗。

　　

　　要识别淀粉样蛋白，需要特殊的染色。刚果红是“金标准”染色，刚果红在偏振光下显示苹果绿双折射，显示淀粉样纤维的高度组织化的超微结构。一旦确定了组织诊断，下一步就是确定淀粉样蛋白的类型(即确定前体蛋白)，因为临床表现、治疗和预后是由前体蛋白决定的。标准技术是激光显微解剖，然后是基于质谱的蛋白质组学分析。AL淀粉样变性的诊断中，单克隆蛋白(M蛋白)的筛选是通过血清和尿液电泳/免疫固定电泳和血清游离轻链(FLC)检测进行的。

样变性的诊断中，单克隆蛋白(M蛋白)的筛选是通过血清和尿液电泳/免疫固定电泳和血清游离轻链(FLC)检测进行的。

　　用于评估心脏状态的血液检测的优势包括分析重复性、易于检测和相对较低的成本。血清免疫球蛋白FLCs具有预后作用，已纳入梅奥2012分期系统。由于AL淀粉样变性通常诊断较晚，此时器官功能受到严重影响，早期血液学缓解对器官恢复和生存至关重要。关于游离轻链检测，dFLC在AL淀粉样变血液学缓解标准(Table 4)和心脏风险分层(Table 2;dFLC≥180 mg/L)方面的应用没有新的更新。

　　深层缓解在AL中的重要性也可以从轻链量的角度来看待。与达到CR或VGPR但iFLC水平大于20 mg/L的患者相比，达到VGPR或CR且FLC (iFLC)血清水平小于或等于20 mg/L的患者有更好的OR、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。同样，英国研究小组报道，在6个月时dFLC低于10 mg/L，不考虑基线dFLC，与最佳心脏缓解率、下一次治疗时间（TTNT）和OS相关，与CR或VGPR状态无关 。因此，我们最近提出了一种新的血液学CR的定义，包括血清和尿液免疫固定阴性加上iFLC≤20mg/L或dFLC≤10mg /L，这两种定义均优于目前的CR定义（接下来这篇文章）然而，这个定义还没有得到验证。BU组和Pavia组均报道，与单纯CR相比，在常规CR定义中添加低于20mg/L的iFLC水平具有生存优势。

【提要】

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Refining amyloid complete hematological response: Quantitative serum free light chains superior to ratio.

　　系统性轻链型(AL)淀粉样变性的缓解评估是基于血清和尿单克隆蛋白的研究。评估了每项单克隆蛋白研究对一线治疗取得非常好的部分缓解或完全缓解(CR)的新诊断患者(n = 373)的生存影响。在治疗结束时（EOT），61%的患者血清/尿液免疫固定（IFE）阴性，72%的患者达到正常的血清游离轻链比值（sFLCR），中位受累的游离轻链的量（iFLC）和受累与未受累游离轻链的差值（dFLC）分别为17 mg / L和5 mg / L。在EOT时，iFLC≤20 mg/L和dFLC≤10 mg/L对阴性血清/尿IFE的生存鉴别具有相加性，是总生存的独立预测因子。相比之下，sFLCR的正常化并没有使血清/尿液IFE增加生存判别，也不是独立的生存预测因子。我们提出了血液学CR的新定义，包括血清/尿液IFE阴性加上iFLC ≤20 mg / L或dFLC ≤10 mg / L，而不是目前对血清/尿液IFE阴性和正常sFLCR的定义。使用dFLC≤10 mg / L评估完全缓解在严重肾功能不全和轻链同种型的患者中具有最佳表现，使其成为IFE的首选伴侣。有必要在多中心队列中验证这些结果。

　　

　　AL淀粉样变性的治疗的目的是消除潜在的浆细胞克隆，以消除淀粉样蛋白源性轻链的进一步生产和可用性，从而形成淀粉样蛋白。因此，AL淀粉样变性的缓解标准是基于单克隆蛋白的测量，包括血清游离轻链检测、血清和尿液的蛋白电泳及免疫固定电泳(IFE)。这些标准能够区分生存结果，并允许设定治疗目标。然而，浆细胞克隆的大小及其相关的单克隆蛋白大小通常很小，导致在获得深度缓解的患者中，疗效评估存在挑战。这促使几个小组提出了替代或额外的缓解目标，包括基于流式的缓解标准，低dFLC（dFLC，<10 mg / L）或iFLC（iFLC，20mg / L）。此外，我们之前报道过，作为完全缓解(CR)定义的一部分，血清游离轻链比值(sFLCR)的正常化对治疗结束(EOT)时的生存区分没有影响。在目前的工作中，我们系统地评估了每一个单克隆蛋白研究对获得深度治疗反应的患者的复合反应评估的贡献。

战。这促使几个小组提出了替代或额外的缓解目标，包括基于流式的缓解标准，低dFLC（dFLC，<10 mg / L）或iFLC（iFLC，20mg / L）。此外，我们之前报道过，作为完全缓解(CR)定义的一部分，血清游离轻链比值(sFLCR)的正常化对治疗结束(EOT)时的生存区分没有影响。在目前的工作中，我们系统地评估了每一个单克隆蛋白研究对获得深度治疗反应的患者的复合反应评估的贡献。

　　我们使用iFLC≤20 mg/L (59%， n = 220)和dFLC≤10 mg/L (69%， n = 257)作为阈值，因为这些数字之前已经研究过。中位随访8.7年，51% (n = 191)患者出现血液疾病进展需要二线治疗，36%的患者(n = 134)死亡。EOT时血清/尿液IFE呈阴性，与血清/尿液IFE呈阳性的患者相比，OS略有改善。相比之下，EOT时，正常与异常sFLCR无预测性。EOT时，iFLC≤20 mg / L和dFLC≤10 mg / L都与较长的OS相关 (中位178 vs 132个月，P < .001;中位数172 vs 132个月，P = .004;分别图1 C, D)。

【作者】Eli Muchtar et al.

【出处】 Am J Hematol. 2020;95(11):1280-1287. doi:10.1002/ajh.25940

【原文链接】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32681737/

　　由于血清/尿液IFE阴性以及iFLC≤20 mg/L或dFLC≤10 mg/L具有附加生存判别力，而sFLCR则没有，因此我们将使用当前血液学 CR 定义的结果与替代 CR 定义（包括血清/尿液 IFE 阴性且 iFLC ≤20 mg/L 或 dFLC ≤10 mg/L）的结局进行了比较。如图2 (OS)和图S5 (PFS)所示，血液学CR的这些替代定义比当前的CR共识定义具有更好的生存判别力。

总体生存率: C，EOT时iFLC为20 mg/L。D，EOT时dFLC为10mg /L

总生存期分为完全缓解(CR)和非常好的部分缓解(VGPR)。

在所有比较中，VGPR的dFLC为40 mg/L，不符合CR的标准。

A, CR(阴性血清/尿IFE和正常血清游离轻链[sFLC]比值)和VGPR的共识定义。

B，修订的CR定义(血清/尿液IFE阴性和iFLC≤20mg/L)和VGPR。

C，修订的CR定义(血清/尿液IFE阴性和dFLC≤10mg/L)和VGPR

mg/L或dFLC≤10 mg/L具有附加生存判别力，而sFLCR则没有，因此我们将使用当前血液学 CR 定义的结果与替代 CR 定义（包括血清/尿液 IFE 阴性且 iFLC ≤20 mg/L 或 dFLC ≤10 mg/L）的结局进行了比较。如图2 (OS)所示，血液学CR的这些替代定义比当前的CR共识定义具有更好的生存判别力。

　　总之，我们对AL淀粉样变性EOT的单克隆蛋白研究进行了系统评估，表明sFLCR的正常化是一种次优的测量，并且在血液学CR的定义中结合低iFLC或dFLC是对IFE的更好补充。由于 dFLC 是当前缓解标准定义的一部分，在严重肾功能不全或κ型AL淀粉样变性患者中表现更好，因此我们建议dFLC是修订基于血清游离轻链检测的CR定义的首选量值。

【摘要】

【提要】

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Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance

【作者】Frank Bridoux et al.

 on behalf of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group

【出处】 Kidney International (2015) 87, 698–711;

【原文链接】https://www.kidney-international.org/action/showPdf?pii=S0085-             2538%2815%2930217-9

【摘要】

　　血清游离轻链的解读

　　到目前为止，FLC检测的临床评估几乎完全基于使用绵羊针对轻链（LC）表位的多克隆抗体进行的免疫比浊分析法，这些表位在LC游离时暴露，而在LC结合时隐藏（Freelite, Binding Site, Birmingham, UK）。这些检测方法具有较高的敏感性，通过比较血清kappa与lambda的浓度和比值，提示克隆性。在过去几年中，基于单克隆抗体的新的FLC检测方法已经商品化。 它们从名称上看是有局限的，因为只识别FLC单一表位。 为了克服这一局限性，制造商经常在一个检测批次中使用多个单克隆抗体。 现在需要进行大量的工作来确定这些单克隆检测方法与最初的多克隆FLC检测方法的可比性。

　　在肾损伤患者中使用FLC检测，实验室或临床医生在解读报告时要求方法有一定的诊断敏感性。这是由于血清FLCs浓度与基础肾功能密切相关。随着肾功能的进一步损伤，kappa FLCs和lambda FLCs均存在多克隆性升高。此外，在肾功能正常的患者中，与二聚体(lambda) 轻链相比，单体(kappa) 轻链被快速清除，从而掩盖了在生理上多克隆kappa 轻链的大量产生。在肾损害的情况下，FLC比值存在微妙的变化。采用“肾脏范围”适用的FLC比值0.37-3.17(正常肾功能患者的范围:0.26-1.65)已被证明可增加对肾功能损伤患者检测的可靠性。重要的是，在AL淀粉样变性中已经证实，受累和非受累轻链的差值在诊断上也非常有用，应该定期监测，它可能是监测治疗反应的最佳指标，建议在大多数MGRS中应用。

　　肾脏意义的单克隆丙种球蛋白血症（MGRS）这一名词于2012年被提出，以此区别于MGUS。在肾脏中发现单克隆免疫球蛋白沉积表明存在潜在的B细胞克隆。研究该克隆的特征是指导治疗策略的关键。因此，所有相关病例都应该进行如图1中的血液学评估。

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Quantitative Assessment of Serum and Urinary Polyclonal Free Light Chains in Patients with Chronic Kidney Disease

【作者】Colin A. Hutchison et al.

【出处】Clin J Am Soc Nephrol 3: 1684–1690, 2008

【原文链接】https://cjasn.asnjournals.org/content/clinjasn/3/6/1684.full.pdf

　

　　背景和目的：单克隆游离轻链（FLC）常常会给浆细胞恶性增殖病的病人带来肾损伤。然而，对多克隆FLC在慢性肾脏病（CKD）病人中可能会扮演重要的病理角色尚未有过评估。这是首个有关多克隆FLC在CKD病人中作用的研究。设计、设置、参与者及检测方法： 采用一个灵敏的免疫学定量检测方法对688名不同病因的CKD病人的血清和尿液多克隆FLC进行分析。结果：血清游离kappa和游离lambda浓度随着CKD分期升高也随之增高（两者皆P < 0.001），且与肾功能指标密切相关，包括胱抑素C（kappa R=0.8，P < 0.01；lambda R=0.79，P < 0.01）。不同疾病群的尿液FLC浓度差异较大（kappa P < 0.001；lambda P < 0.005），同样也随着CKD分期升高也随之增高（两者皆P < 0.0001）。尿液FLC浓度与血清FLC浓度呈正相关（kappa R=0.63，lambda R=0.65，皆 P < 0.001），与尿液白蛋白肌酐比值呈正相关（kappa R=0.58，lambda R=0.65， 皆P < 0.001）。随着CKD分期的增高和白蛋白尿的严重度升高，尿液FLC浓度升高的病人比例亦随之升高。结论：本研究表明在CKD病人的血清和尿液FLC会出现显著异常。这些数据为评估多克隆FLC在肾脏病患者进行性肾损伤和全身炎症中的作用的研究提供了基础。

　　本研究共对688名CKD病人做了血清FLC检测，对388名CKD病人做了尿液FLC检测。检测试剂为Binding Site公司的Freelite。所有血清样本都经过血清蛋白电泳和游离轻链检测，如果发现有异常，加做免疫固定电泳以排除M蛋白的样本。研究表明，随着CKD程度的增高，血清游离kappa（▪）和游离lambda（▫）都随之升高（皆P<0.0001），见下图：

果发现有异常，加做免疫固定电泳以排除M蛋白的样本。研究表明，随着CKD程度的增高，血清游离kappa（κ）和游离lambda（λ）都随之升高（皆P<0.0001），见下图：

　　同时，随着CKD的增高，血清游离轻链比值也随之升高，按CKD分期，分别为0.85(0.3 - 1.8)，0.86(0.5- 1.92) , 1.04(0.45 - 2.3) , 1.16(0.49- 3) 和1.19(0.6 - 2.9)，P < 0.01。见下图：

　　本研究表明在CKD病人的血清和尿液FLC会出现显著异常。这些数据为评估多克隆FLC在肾脏病患者进行性肾损伤和全身炎症中的作用的研究提供了基础。

【摘要】

【提要】

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【作者】Punit Yadav et al.

【出处】Blood Cancer Journal (2020) 10:28

【原文链接】https://www.nature.com/articles/s41408-020-0295-4.pdf

Serum free light chain level at diagnosis in myeloma cast nephropathy—a multicentre study

【摘要】

【提要】

【作者】Punit Yadav et al.

【出处】Kidney Int. 2015;87(4):692-697. doi:10.1038/ki.2014.333

【原文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25296094/

The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease. 

　　

　　骨髓瘤管型肾病 (MCN) 是引起多发性骨髓瘤 (MM) 重度肾功能损害的常见原因。引起 MCN 的游离轻链 (FLC) 水平差异显著，而且临床实践中运用的阈值水平尚未达成一致。在一项多中心队列研究中，我们入组了 103 例 2002～2014 年间诊断为 MM 并且经活检证实为 MCN 的患者，报道了采用单一比浊定量法 (Freelite®) 在诊断时前瞻性测定的血清 FLC 水平，并探索了诊断时血清 FLC 水平与肾脏结局和患者生存期之间的关系。采用界标 (Landmark) 法，以 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月为时间点，比较了在各时间点脱离透析的患者与仍依赖透析的患者的总生存期 (OS)。诊断时血清 FLC 水平中位数为 7531 mg/L（范围：107～114600），血清肌酐为 535 μmol/L（范围：168～2993），eGFR 为 7 mL/min/1.73 m2（范围：1～34）。6 例患者 (5.8%) 的 FLC 水平低于 1500 mg/L（国际骨髓瘤工作组 MCN 阈值），2 例患者低于 500 mg/L（国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病工作组阈值）；1 例患者出现高钙血症，1 例患者的血清钙水平处于正常高值并接受了非甾体类抗炎药物治疗。69 例 (67%) 患者需要血液透析治疗，其中 36 例 (52.1%) 患者恢复了独立肾功能。66 例 (64%) 患者死亡，中位 OS 为 2.5 年（95% CI：1.8～3.3）。一项具有里程碑意义的分析显示，脱离透析与，3个月（P=0.003），6个月（P=0.035）和9个月（P=0.014）的生存率提高有关；超过 12 个月后未观察到生存获益 (P = 0.146)。诊断时血清 FLC 水平与肾功能恢复和 OS 均无关。本研究中的经活检证实为 MCN 并前瞻性测定血清 FLC 水平的患者队列是已有报告中最大的。所得结果表明，应将血清单克隆 FLC > 500 mg/L 作为与 MCN 发生相关的阈值水平。

　

　　肾脏受累在副蛋白相关疾病中很常见。克隆性免疫球蛋白(通常是免疫球蛋白轻链)的沉淀或沉积引起的组织损伤可继发出现多种临床表现和组织病理学特征。副蛋白要么由多发性骨髓瘤产生，要么由不符合多发性骨髓瘤诊断标准的B细胞谱系克隆产生。最近引入的血清游离轻链检测是一项重大的临床进展，该方法准确地量化了轻链亚型，以产生一个比值，表明轻链副蛋白的存在或不存在。然而，由于对该检测方法的解释具有挑战性，本文的目的是阐明血清和尿轻链检测方法在筛查和诊断副蛋白相关肾病中的作用。

【摘要】

　　

　　本研究是在 MM 患者中探索血清 FLC 水平与活检证实 MCN 之间关系的最大规模研究。在该项多中心队列研究中，入组了 103 例 2002～2014 年间诊断为 MM 并且经活检证实为 MCN 的患者，这些患者已经排除已有CKD病人、疾病复发病人、MCN合并MGRS等病人，其中英国伯明翰大学医院入组64名，美国梅奥中心入组32名，美国阿拉巴马大学病理学系入组7名。采用英国Binding Site公司的Freelite®试剂前瞻性地检测血清 FLC。

　　已经得到共识的是，血清FLC检测可用于对不明原因急性肾损伤 (AKI) 患者进行潜在 MCN 筛查。不过，国际骨髓瘤工作组（IMWG） 推荐血清 FLC 用于MCN筛查的阈值为 1500 mg/L，国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组（IKMG）推荐的阈值为500 mg/L。

　　本研究中6 例患者(5.8%)的 FLC 水平低于 1500 mg/L，如果使用 IMWG 的 MCN 阈值，则有6例患者患者有被误诊的风险。98% 的 MCN 患者诊断时血清 FLC 水平 > 500 mg/L。基于本研究的结果，我们建议将血清 FLC 水平 > 500 mg/L 作为未来 MCN 诊断标准。此建议仅适用于 Freelite® FLC 检测试剂盒（Binding Site，英国伯明翰），尚未验证是否适于其他 FLC 检测方法。

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床进展，该方法准确地量化了轻链亚型，以产生一个比值，表明轻链副蛋白的存在或不存在。然而，由于对该检测方法的解释具有挑战性，本文的目的是阐明血清和尿轻链检测方法在筛查和诊断副蛋白相关肾病中的作用。

　　

　　FLC单克隆丙种球蛋白血症筛查

　　虽然SPEP和IFE分别在>500 mg/l和>150 mg/l浓度下可以检测到轻链克隆，但敏感性不够，因为在这些阈值以下，血清中可能存在临床相关的单克隆轻链。因此需要额外的筛选分析，包括以下内容:血清FLC检测。FLC比UPEP或UIFE有以下优点:(i)对轻链克隆的鉴定具有更高的灵敏度;(ii)易于使用;(iii)易于量化。

　　用于定量血清FLC的第一个上市检测方法是一种免疫比浊测定法（英国伯明翰Freelite），针对当轻链存在于完整的免疫球蛋白分子中时隐藏的表位，该表位当轻链以游离形式存在时暴露。该测定法测量轻链，κ和λ的两种同种型，并提供了两个同种型的水平和两种同种型比值结果。在解释该检测时，应考虑每种同种型的水平和两者的比值。FLC测定具有高灵敏度，可以检测两种低于正常生理范围的同种型的水平。这种浊度测定法提高了副蛋白相关疾病的诊断准确性和敏感性，并被认为是:(i)引入严格意义上完全缓解作为多发性骨髓瘤缓解的新标准;(ii)改善了单克隆丙种球蛋白血症的危险分层;(iii)轻链型MGUS的鉴定与表征; (iv)轻链型免疫球蛋白淀粉样变性缓解标准。

　　肾功能对FLC比值和水平的影响 

　　Katzmann等人使用血清FLC检测（Freelite）来制定FLC的正常血清比值和范围。基于一组没有单克隆丙种球蛋白病的健康个体，推荐的FLC比值为0.58，范围为0.26-1.65，并且使用的是100%置信区间（CI）;这样做是因为95%的CI（在大多数实验室测定中用作正常范围）将导致在约5%的人群中无法排除轻链单克隆丙种球蛋白血症。

　　随后，一项更大规模的研究更准确地描述了肾损伤对FLC比值和水平的影响。本研究分析了一组从慢性肾病到终末期肾病的患者。该队列的中位血清FLC比值为1.12(0.37-3.1)，更精确的水平和比值由慢性肾病的分期确定。与Katzmann研究一样，采用100% CI，排除任何单克隆丙种球蛋白血症后，将所有患者纳入数据集。在肾损害的个体中，正常范围比值的增加反映了轻链同型的差异清除。κFLC是一种单体分子(分子量22.5 kDa)，在2-4小时内以40%的肾小球滤过率被清除;λFLC是典型的二聚体分子(分子量45kda)，在3-6小时内以20%的肾小球滤过率被清除。另一种去除FLC的途径是通过网状内皮系统的胞饮作用;这种缓慢的清除途径(肾功能缺失个体的FLC的半衰期为4天)以相同的速率去除两种轻链。因此，随着肾功能的下降，随着两种同种型血清水平的升高，血清中位比值增加，向生产比值靠拢。

　　副蛋白相关肾病的筛查

　　在不明原因的急性肾损伤患者中，血清FLC检测具有很大的实用性(见图1)。克隆血清FLC水平＜500 mg/L时，患者发生管型肾病的可能性更小。然而，如果血清克隆FLC水平为≥500mg/L，则需要紧急评估是否为管型肾病。及时诊断为管型肾病并迅速开始疾病特异性治疗的患者具有更好的结局。

　　如果患者需要筛查MGRS，那么血清FLC检测是筛选轻链克隆最敏感的一线试验。如果血清 FLC 检测阴性且临床怀疑，例如 AL 型淀粉样变性或单克隆免疫球蛋白沉积病，则应进行 UPEP 和 UIFE。如果尿液检测被用作一线检测结果且呈阴性，则还应进行血清 FLC 检测。如果患者有轻链克隆，并且临床和实验室发现与 MGRS 的鉴别诊断一致，则需要肾活检。

　　血清 FLC 检测有助于显著改善单克隆丙种球蛋白血症患者的护理。该测定可用作筛查肾病患者轻链克隆途径的一线检测，但应根据临床病例进行解释。这些检测方法的使用将继续增加，其开发的下一阶段将侧重于更准确的临床应用和整合到治疗途径中，以更好地直接管理副蛋白相关肾脏疾病患者。

【提要】