企业内部刊物
出离精进，次第而行
西安启明医药科技有限公司
2022年第2期
总第2期
2022
4-6月刊
MORNING STAR QC
工作的意义
《干法》--稻盛和夫
引言：稻盛和夫为什么值得学习
他是日本经营四圣中唯一健在的一位，其他三位分别是松下幸之助、盛田昭夫（SONY）和本田宗一郎。
他27岁创办京瓷，52岁创办第二电电（KDDI），这两家公司都成为世界500强，其中京瓷还成为日本市值最高的公司。
他2020年以78岁的高龄，接掌了即将破产的日航，他只用了短短10个月，让日航扭亏为盈。
最重要的是，他热爱工作，视人生如修炼，而工作是最好的修炼方式。
一. 工作到底是为了什么
日本和中国一样，都出现了很多讨厌工作的人。每个人都希望早点赚钱，然后赶紧退休。
他们把工作看成“必要之恶”，这种观念似乎成为了人们的常识。
在没有暴富前，为了吃饭，很多人“不得不”工作，每天的工作都是为了盼望假期和突然的奖金。
对于这样的人，稻盛和夫想问一句：“难得来这世上一回，你的人生真的有价值吗？”
稻盛和夫认为，理解工作的意义，全身心投入工作，你就能拥有幸福的人生。
二. 重要领悟
年轻时的稻盛和夫也曾彷徨，对年以后，他得出一个结论，工作是最好的治病良药。
即使在苦难中，只要拼命的工作，就能带来不可思议的好运。
很多看起来是不幸的经历，其实是人生的幸事。
人生总是被“贪嗔痴”三毒所控制。要想减少这三毒，最好的方法就是“愚直地、认真地、专业地、诚实地”投身于自己的工作。
要把“被分配的工作”当成自己的天职，抱有这种心境非常重要。
“只要抱着纯粹的，美好的，强烈的愿望，付出不亚于任何人的努力，那么，任何困难的目标都一定能够实现。”
三. 人生公式
人生.工作的结果=思维方式×热情×能力
能力从0分到100分；热情也就是努力程度，从0分到100分；思维方式从-100分到100分。
一个人的思维方式如果错误的话，哪怕只有-1分，再多的努力和能力都只会让自己更加失败。只有持有正面的思维方式，才能拥有美好的人生。
卷首语/
Volume header language
安全性信息管理
安全性信息收集与上报
关于SUSAR的思考
原始信息管理
时间逻辑方面
知情过程记录方面
《管理月刊》编委会
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西安启明医药科技有限公司
内部资料，供内部学习
目录/
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其他
伦理批件效期与年度/定期审查
质控·回顾
04 │西安启明医药科技有限公司│
2022年06月21日 | 来源：4-6月质控报告及培训资料
一. 安全性信息管理（安全性信息收集与上报）
安全性信息收集的意义：
临床试验安全性评价事全面、客观评价试验药物不可或缺的内容。试验药物安全性评价不仅可以评估受试者安全风险，为试验药物能否获批上市提供充分的依据，而且是起草和撰写药品说明书安全性信息（如ADR、禁忌、注意事项等）的重要依据，为上市后临床合理用药提供重要的安全保障。
1. 问题：受试者首次用药前出现的异常记录混乱，同类型的情况有时候记录为病史/伴随疾病，有时候记录为AE？
│ 2022年第4-6月刊 │总第2期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │05
2. 强调：SAE上报要合理分析，掌握思路，避免错报、漏报
摘自公众号“煎茶员日记”的案例：一个适应症为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究
该受试者的首次SAE在其住院当天以“咳嗽气促”进行了报告
之后CRA在最近一次监查时发现，该受试者已出院约２周，但其SAE的随访报告还迟迟没有报告，现在已经晚报了２周，属于SAE晚报。
小贴士：转归情况发生变更、关系判定或诊断名称发生变化等情况时需上报随访报告。
原因分析： 1) 培训不到位，“我以为我知道” 2) CRC更换频繁，人员对新项目的掌握情况没有受到控制（目前存在的主要风险） 3) 监查频率不高
带来的影响： 数据记录不准确、不一致
预防措施： 1) 新接项目/人员更换时，需要保证人员对于方案的理解是及时的、准确的（外部培训要及时申请，内部培训要留有记录） 2) 邮件及时跟进CRA的监查计划，必要时申请内部质控
引申概念：为什么有些项目AE要求从知情同意书签署之后就开始收集？
2020年版 广东共识 · 安全评价方面，第六条 AE/SAE随访时限：签署知情同意书后至开始用药前的安全性事件对于评判研究药物的安全性是有益的（比如作为基线状态与用药后进行比较）；也有助于评估所获得的安全性信息是否与试验流程及操作（洗脱、组织活检）有关。
例如： 1) 任何临床实验室检查操作造成的伤害/损害； 2) 试验方案相关的停药引起的不良事件； 3) 作为治疗方案的一部分而服用的试验用药品以外的药物所引起的不良事件。
质控·回顾
06 │西安启明医药科技有限公司│
2. 强调：SAE上报要合理分析，掌握思路，避免错报、漏报
│ 2022年第4-6月刊│总第2期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │07
CT报告中有
明显的胸腔积
液增多
一方面
肺部感染造成
一方面
疾病进展造成
所以，最终上报两个独立的随访报告，分别为：
1）肺部白色念珠菌感染
2）疾病进展导致的胸腔积液增多
小贴士：遇到SAE，缕清思路，保持冷静，莫忘定义，遵循事实，积极沟通，记录完整！
还是这个案例，不要走开
CRA的首次报告有问题吗？
当住院完善诊断并出院后，这个随访报告的SAE名称到底应该如何报告呢？
因当时情况不明，无法明确诊断，故SAE的首次
报告以症状“咳嗽气促”进行报告是没有问题的。
但是，如果“咳嗽”和“气促”是两个单一的症状，首次报告就需要分两个上报了
首先需要分析诊断！！！
“睡眠障碍” 单独作为一个AE记录
方案当中，疾病进展本身不作为AE。
那么疾病进展这一部分原因是不是不用报告SAE了？
不是的，方案中还有规定：“但是疾病进展导致出现的独立的，可鉴别的临床后遗症，需要作为AE记录。”
质控·回顾
08 │西安启明医药科技有限公司│
2022年06月22日 | 来源：日常工作常见问题
│ 2022年第4-6月刊 │总第2期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │09
观点一：SAE报告 “属于” 源文件
药物临床试验源数据管理·广东共识（2018年版） 2.2 源文件的类别 2.2.1 常规医疗文件 根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。 2.2.2 临床试验必备文件 临床试验筛选/入选表，鉴认代码表，SAE报告及随访表，安全性报告，温湿度记录表等。 2.2.3 受试者相关文件 如日记卡、补偿费发放记录等。 2.2.4 病例报告表 特殊情况下
Higher
Better
Further
3. 探讨：SAE报告中的内容
找不到原始记录是否可行呢？
1) SAE报告是否属于源文件？ 我们一起来探讨一下
2) SAE的本质是什么？ SAE首先是AE
3) 源文件是什么？源数据又是什么？
药物临床试验GCP（2020年版）： 源数据，指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。
源文件，指临床试验中产生的原始记录、文件和数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记或者评估表、发药记录、照相底片等，包括核证副本。
源文件包括了源数据，可以以纸质或者电子等形式的载体存在。
4) 源文件、源数据的要求是什么？
药物临床试验GCP（2020年版）： 第二十五条 试验的记录和报告应当符合以下要求：（二）研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。源数据的修改应当留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改的理由。以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。
小编的思考： 1) SAE报告是否属于源文件？ 2) SAE的本质是什么？ 3) 源文件是什么？源数据又是什么？ 4) 源文件、源数据的要求是什么？
参考信息来源： 药物临床试验GCP（2020年版） 药物临床试验源数据管理·广东共识（2018年版） 药物临床试验数据现场核查要点（2015年版） 各类公众号文章（2020年新版GCP发布前后）
观点二：SAE报告 “不属于” 源文件
2022年4月29日 中山大学附属第一医院 药物临床试验机构办公室公布的《药物临床试验SAE/SUSAR报告的标准操作规程》第一条第2点 SAE处理与记录： 研究者参照《不良事件及严重不良事件处理与记录的SOP》有关章节，对SAE进行及时处理与记录；特别是SAE报告表中所描述的信息，应当可在该受试者在我院的原始病历中可溯源。
2020年4月1日 公众平台“勇哥说的那些事儿”发布的《SAE报告中的内容找不到原始记录是否可行呢》提示：药物临床试验数据现场核查要点（2015年版）2.4.4* CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。 核查要点中的星标内容，读者自己体会！
2021年5月13日 公众平台 杭州思默医药科技有限公司发布的《新版GCP下SAE上报流程》注意事项中，可溯源性：SAE报告并不是SAE的源文件，所有SAE报告中的数据需要在原始资料中进行溯源。
2021年7月1日 公众平台“某S姓少年”发布的《一个完美的SAE上报》；2021年8月27日 公众平台“晚安CRC”发布的《【SAE2】CRC如何协助研究者处理和上报SAE》
小编的一点考量：
1) 纸质版打印签字文件作为SAE源文件，可溯源性/可归因性受到挑战 2) 是否能够接受还需要遵循机构SOP，还可参考申办方提供的《原始数据来源确认表》
质控·回顾
10 │西安启明医药科技有限公司│
│ 2022年第4-6月刊 │总第2期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │11
一. 安全性信息管理（SUSAR知识扩展）
5. 探讨：器械临床试验相关AE应该如何
记录？
小编认为：若无特殊要求，仍然需要按照AE的定义，只要满足AE定义的都需要记录；若有特殊约定，申办方/CRO一定要提供相关说明，并得到机构的同意。合并用药的记录要求也是一样的。
例如：术后常见并发症是否需要记录AE？有些受试者记录了，有些没有记录。
例如：某器械项目组只要求收集双抗、感染及AE相关合并用药，但是方案中无相关描述，申办方亦未提供相关说明。
4. 探讨：发生AE后对试验用药物采取的
措施怎样评价？
小编认为：需要遵循事实情况进行评价
1) 有些异常情况发生时并未引起注意，后续整理资料时发现漏报，当补充上报AE时：依据AE发生当时的实际用药情况记录，若AE发生过程中试验用药由于方案既定要求完成治疗周期而结束用药的，不涉及最初对于试验用药措施判定的更正，除非产生了新一条AE；
2) 研究者判定了需暂停用药，但受试者未暂停的：以研究者的判定为准；
3) 研究者未判定需要停药，但受试者自行停药的：以研究者的判定为准；
4) 筛选后用药前发生的AE：如何判定也需要参考项目组的统一要求；
5) 最后一次用药后发生的AE：“不适用”
可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , SUSAR），指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。
药物不良反应：着重在“可能有关” 非预期：“性质和严重程度超出了已有资料信息” 可疑：除了“肯定无关”以外的其他情况
适用法规： 1)《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》，自2018年2月1日起各指导原则陆续生效； 2)《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》，2018年5月1日生效； 3)《关于药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》有关事项的通知，2018年6月3日生效； 4)《E2B(R2)安全性消息处理和个例安全性报告技术规范》，2018年10月1日生效； 5)《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》，2019年4月11日生效； 6)《中华人民共和国药品管理法》修订版，2019年12月1日生效； 7)《个例安全性报告E2B(R3)区域实施指南》，2019年11月22日生效； 8)《药物临床试验质量管理规范》，2020年7月1日生效； 9)《药物警戒质量管理规范》，2021年12月1日生效。
质控·回顾
12 │西安启明医药科技有限公司│
一. 安全性信息管理（SUSAR知识扩展）
│ 2022年第4-6月刊 │总第2期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │13
● 报告过程中，如何维持盲态
● 是否可以给伦理发送破盲SUSAR报告？
思考1：我国SUSAR快速报告存在的问题 思考2：关于SUSAR的上报，临床研究如何维持盲态
参考信息来源： 王晓霞，临床试验安全性评价，山西省药物与医疗器械临床试验质量管理培训， 2022年6月11日 李艳蓉等，我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告存在的问题 及报告要求，中国临床药理学杂志，2020.36(21) 公众平台 “煎茶员日记”（2022年4月）、 “医药经济报”（2020年7月1日）
● 问题2：“预期”严重不良反应作为SUSAR进行
快速报告
● 问题3：与试验药物无关的不良事件作为
SUSAR进行快速报告
● 问题4：将作为临床试验疗效终点的不良事件
按照SUSAR进行快速报告
● SUSAR的报告对象
1) 研究者与申办者，与药物因果关系判断中不能达成一致时，任一方判定不能排除与试验药物相关的，都应进行快速报告。申办者理解错误，导致部分漏报。
2) 部分申办者还将 “可能无关” 理解为严重不良反应与试验药物无关，未按照SUSAR进行报告。
● 问题1：SUSAR漏报
如果认为是“非预期”的，PV部门就需要进行“揭盲”，看是否是研究药物引起的，如果不是研究药物引起的，就不作为SUSAR报告给药监部门和卫健委。
有观点认为，申办方PV部门的人员可由“盲态人员”和“非盲人员”组成。“非盲人员”将揭盲后的信息报告给药监局和卫健委，而“盲态人员”将盲态下评估的SUSAR报告分发给所有参与该项目的研究者和伦理委员会。
监管机构要求审阅破盲SUSAR报告的理由及原因，同样适用于各伦理委员会。对于伦理委员会而言，盲态递交环节中的阳性对照或安慰剂组SUSAR，稀释了伦理的审查资源，不利于提高伦理监管工作的质量和效率，另外也可能让伦理委员会对试验药物的安全性判断产生偏移。获得揭盲后的SUSAR报告能更好的监测安全性信息，有助于保护受试者权益。
向伦理发送揭盲的SUSAR报告目前在国内还处于起步阶段，尚没有成熟的流程及经验可以参考。如何保持盲态是一个充满挑战的过程。
│ 2022年3月刊 │总第1期
质控月刊
│ 西安启明医药科技有限公司 │15
14 │西安启明医药科技有限公司│
案例2 知情过程记录方面
知情过程记录：根据患者情况，评估患者
符合***临床试验方案入选标准，不符合
排除标准，研究者向患者详细介绍了本研
究的受益及风险、目的及研究步骤……，
签署知情同意书一式两份……
2022年06月27日| 来源：4-6月质控报告
案例1 时间逻辑方面
某器械项目，个别问题监查报告已记录，
原始文件修改时存在回签情况，不规范
问题：004受试者DSA报告球囊规格错误
监查报告审核确认时间：2020.08.24
实际修改后签署时间：2020.06.09
2016年版《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》
1) 监查计划：申办者保存 2) 监查员访视报告： 临床试验机构保存，申办者保存原件 3) 监查、核查、检查记录： 临床试验机构保存，申办者保存原件 4) 最终监查报告：申办者保存原件
2022年5月1日施行的《医疗器械/体外诊断试剂临床试验基本文件目录》
1) 监查计划：申办者保存原件 2) 试验启动监查报告：申办者均保存原件 3) 监查访视报告：申办者保存原件 4) 最终监查报告：申办者保存原件
受试者先做检查，符合入排再入组？×
质控·回顾
二. 原始信息管理
三. 其他
思考题：如果伦理批件有效期3年，只要伦理批件没有过期就不需要提交年度审查报告了吗？
我们的伦理批件也是有“保质期”的！
批件到期后需要提交年度跟踪审查报告吗？
如果伦理批件有效期3年，只要伦理批件没有过期就不需要提交年度审查报告了吗？
大部分的伦理批件中会有这样的描述：“本批件有效期1年，逾期未实施者，自动废止”
初始审查的伦理批件并不意味着伦理审查工作的结束，仅仅说明伦理委员会同意开展此项研究。 伦理审查的程序，除了初始伦理审查，还有伦理跟踪审查。
批件到期之前，一定要向伦理委员会提交年度跟踪审查报告 。 提交年度跟踪审查报告之后，伦理委员会将对该项目进行跟踪审查并出具意见，可延长批件有效期。
当然不是！！！ 需要依据伦理批件中的“年度/定期伦理审查频率”
2010年版《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十条：伦理委员会初始审查时应根据试验的风险程度，决定年度/定期跟踪审查的频率，至少每年一次。
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