重庆医科大学附属第一医院药学部简介
重庆医科大学附属第一医院药学部始建于1957年，现已发展成为集医疗、教学、科研为一体的临床医技部门。药学部由药品采购管理组、综合调剂组、中药房、临床药学室、静脉用药调配中心、金山医院药剂科、第一分院药剂科等部门构成。
药学部是国家卫计委临床药师培训基地、国家药物临床试验机构，同时是重庆市药事管理质量控制中心、重庆两江新区药事管理质量控制中心、全国抗菌药物合理应用监测网重庆分网、INRUD中国中心组临床安全用药监测网重庆分网挂靠单位。2020年获批重庆市首批临床药师培训基地，连续两年获批重庆市临床药学重点专科建设项目。
药学部现有药学专业技术人员114人，其中正高3名，副高13名；博士生导师1名，硕士生导师9名；博士11人、硕士26人；具有硕士以上学历人员占32.46%；担任国家级学会副主任委员1人、常委3人、委员6人、青年委员5人；省级学会主委1人、副主委3人、常委6人；国家级医院评审评价专家1人；国家级刊物副主编3人，编委6人，青年委员2人；国家卫健委临床药师培训师资9名；重庆市卫健委临床药师
药学部近年来获各项科研资助60余项，其中承担国家自然科学基金项目9项，省部级项目30余项；以第一作者、通讯作者在国内外发表论文200余篇，其中 SCI 论文100余篇；副主编和参编各类教材20余本。
药学部积极推动基于现代医院管理制度建设，形成药事管理体系高质量发展的良好格局。目前已形成四大临床药学特色。特色一：以重点患者药学监护、处方精简为重点的治疗药物管理（MTM）。特色二：以治疗药物监测为基础的精准药物治疗，突出药学技术对的合理用药的支撑作用。特色三：以基层药学照护为着力点的慢病药学照护。开展药学延伸服务。特色四：以安全药师制为核心的用药安全体系。2017年建立全国首个“安全药师制”，在全国产生示范作用，国家卫健委INRUD工作组以此经验为样版，在全国组织我院在内的9家医院进行用药安全主管（MSO）试点。
药学部始终本着“以病人为中心”的宗旨，不断强化学科和管理建设。以提升临床药学服务能力为核心，以人才队伍建设为抓手，以信息系统建设为支撑，以药学服务质量控制为保障，使自身发展与区域引领辐射作用相促进；推行“一个体系（药学服务质量管理）、一个中心（个体化药物治疗研究与应用）、一个基地（药学人才培训）”的建设任务，向着“特色鲜明，优势突出、国内一流”的总体目标不断迈进。
培训师资3名；临床药师32名，其中驻科临床药师15名、通科临床药师17名；重庆市处方审核能力认证药师46名；国家GCP检查员1名；形成了较为合理的人才梯队。
本期责任主编单位风采
摘 要 目的:探索急诊药房药品管理的新模式。方法:在急诊药房应用智能药物管理系统，建立新的工作流程，规范急诊药房的药品管理。结果:急诊药房的药品管理严谨规范，药师工作效率得到提高。结论:智能药物管理系统在急诊药房的应用，使急诊药品实现了全程监管，药品管理通过信息化的方式更加规范严谨，有效保障了患者的用药安全。
智能药物管理系统在急诊药房中的应用实践
药物治疗网青年药师专刊2022年11月第4期
关键词 急诊药房；智能药物管理系统；药品管理；用药安全
医院药品管理是一个连续的、持续改进的过程，它与患者的用药安全息息相关。药品管理仅靠制度和人工是不够的，无法实现“事前、事中、事后”的实时有效监控[1]。近年来，全自动摆药机、智能药柜等自动化设备的应用，有力地提升了医院药房的工作效率，减少了用药差错[2,3]。2019年，我院急诊药房开发和上线了智能药物管理系统（Intelligent Drug Management System，IDMS），实现了急诊药房工作流程的再造，实施2年来，取得了良好的效果，现报道如下。
1.1 硬件配置
郑宇静1，金鹏飞1，张亚同1，王洋1，谢沂伯2（1.北京医院药学部/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室，北京 100730；2.北京医院信息中心，北京 100730）
1 系统开发
急诊药房IDMS的硬件配置包括智能管控柜、智能药架、办公电脑、冰箱等。我院系统配置有智能管控柜1台和智能药架12台。智能管控柜含主控电脑一台，麻醉药管理抽屉3层，普药抽屉3层：每层根据药品用量按要求制作了不同大小的分格，小抽屉可放置12个品种，大抽屉可放置6个品种，均可实现分别自动精确计数；普药抽屉每层设置独立的电子锁和提示签，麻醉药管理抽屉则每个分格货位均设置有独立的电子锁和提示签；主柜使用通过指纹识别器和刷卡器进行人员识别。智能药架与主柜类似，但不带锁，根据药品的用量需求，我院智能药柜分为5层：上面4层，每层5个货位，每个货位有独立的传感器，可自动计数；最下面1层用来放置量大的整箱药品，不计数。智能管控柜和智能药柜的管理软件均与医院HIS对接。药房配置专业药师严格按照药品管理制度负责药品的出入库管理和日常养护工作[4]。
1.2 软件的功能与开发
1.2.1 药品货位电子标签
电子标签上可显示药品名称、规格、库存数量和药品效期。还可以显示多规、听似、看似、高警示药品等标识。
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1.2.2 麻醉药品电子化管理
将麻醉药品放置于管控柜中，药师接收到处方后，扫描处方右上角的条码，处方内容会通过HIS自动传输到麻醉药品管控柜，药柜抽屉自动弹开，然后通过双人指纹开锁功能将相应药位上的锁打开，就可以直接拿取药品，核对并发出。智能管控柜可自动记录处方的相关内容，后期可查询及打印患者的处方信息以及使用情况并完成相关报表[5]。
1.2.3 药品效期提示
IDMS可自动提取医院HIS系统中的药品有效期显示于药品标签上。对于近效期药品的提示，药师可以通过智能管控柜的操作系统，锁死自动提取的HIS中的最新效期，然后手工逐条录入需要提示药品的最近效期，使标签上显示最近效期的同时，出现近期先用提示标识，实现了效期预警功能[6]。该标识有红、黄、绿三种颜色，用来分别提示1个月、3个月和6个月的近效期药品。系统成功登录后，近效期药品即弹出提示页面。
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1.2.4 药品位置导引
智能药架的每个药位下面都安装了独立的传感器，可以通过逐个校准实现对药品计数的功能。
药师接到患者处方，扫描处方右上角的条码，处方内容传输到HIS的处方发药系统中，药师点击调配按钮，启动智能药架，处方上需调配药品的货位标签整体亮灯并提示需调配数量，给药师以明确清晰的提示。
1.2.5 药品盘点计数
1.2.6 药品发放计数
根据HIS传输的处方内容及数量，药师调配药品时，智能药架可根据传感器的检测核查处方数量与药师调配数量是否正确，如有错误给予语音或声音提示，该功能可辅助药师核对药品数量，保证调配的准确性。
1.2.7 室内温度、湿度的显示
主控M柜可以监测药房室内的温湿度，并在电脑应用界面上给予提示。
2.1 传统工作流程
我院急诊药房的传统工作流程见图1。普通药品存放于普通药架上，麻醉药品存放于保险柜中，所有的调配、核对、计数、盘点和效期管理均靠人工进行。
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图1.传统工作流程
2 急诊药房的工作流程对比
2.2 再造后的工作流程
通过IDMS再造后的急诊药房工作流程见图2。
普通药品：患者在医生诊室工作站开处方后到收费处缴费，然后到急诊药房取药，药师扫描处方，智能药架相应药位提示灯亮并提示需调配数量，如药品放于智能管控柜，则管控柜相应抽屉自动弹开（药盒位置灯亮），药师按提示调配处方，数量正确窗口核对发药，HIS端处方确认系统确认，数据回传；如调配不正确，药架语音提示药师“调配错误”，药师修正调配问题，数量品种无误后窗口核对发药，HIS端处
方确认系统确认，数据回传。
麻醉药品：医生工作站开麻醉处方，患者到急诊药房经药师审核处方是否合格，合格处方药师经HIS系统麻醉处方确认，患者可直接到收费处缴费；如不合格请医生修正再重新确认然后缴费。取药环节：药师扫描处方，HIS系统工作站确认调配，智能管控柜抽屉自动弹开，核对药师通过指纹登录管控柜，麻醉药品相应药盒盖解锁并自动弹开，药盒屏幕提示位置，调配药品，双人核对发药给护士，同时空安瓿检查并回收，放入管控柜关锁，HIS端处方确认，数据回传HIS系统。
3 实施效果
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基于IDMS的新流程实施2年以来，工作效率和工作质量均得到了较大的提升，具体对比见表1。
图2.基于IDMS再造后的工作流程
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| 项目 | 传统工作流程 | 再造后工作流程 |
| 麻精药品平均每次开柜时间 | 1～3min | 5s |
| 麻醉药品处方每张登记耗时 | 2min | 无需手工登记 |
| 轮转药师熟悉急诊药房药品货位时间 | 1～2week | 0.5h |
| 为护士查询基数药品效期 | 0.5min/品种 | 直接读取 |
| 内部差错率 | 4～5次/月 | <1次/月（不是所有药品应用了智能管理系统） |
| 依据电子标签库存提示功能药品计划单生成时间 | 1h | 0.5h |
| 药品每柜盘点时间 | 0.5h | 2min |
| 药师调配处方时间 | 3～5min/患者 | 1～3min/患者 |
表1.传统工作流程和再造后工作流程的比较
4 IDMS优势分析
4.1 药品货位电子标签
智能系统比之前手工打印的纸质标签清晰明了，操作简单尤其是易于修改。因智能药架与HIS系统对接，所以显示的标签内容可以直接从系统中提取信息更加完善准确，另外标识统一位置，统一大小更加规范。
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4.2 麻醉药品电子化管理
麻醉药品管理是药房药品管理中非常重要的一部分。根据麻醉药品管理制度的要求，麻醉药品的使用流程不仅严格、繁琐，而且各种手工登记记录工作量也很大。相较于使用旧的保险柜，由于药品在柜内不是单品种上锁，新的智能管控柜不仅规避了相似品种调配差错的可能，还省去了保险柜钥匙的封签交班流程和密码锁电池未及时更换导致电量不足的问题。另外在信息登记方面省去了药师抄写的麻烦，并减少了登记信息发生转抄错误的可能性。
4.3 药品效期提示
对于直接从HIS系统提取的药品效期，调配药师可以直接清晰明了的看到该货位药品的最远效期。此功能可以方便药师帮助护士查询和调配储备基数药品；近效期药品的效期提示由电子标签显示比之前的提示标签要更清晰和明确。
4.4 药品位置导引
急诊药房是24小时轮值的工作性质，药师夜间精神疲惫或被患者突然铃声唤起取药，很容易发生差错，启用智能药物管理系统后，取药货位的亮灯提醒功能，给了药师很好的提示作用，避免取错品种。另外，急诊药房是医院药学规范化培训中的一站，住院药师轮转学习时间短、频率快，在短暂的时间内，很快的掌握药品货位参与工作是比较困难的一件事情，该功能的使用，给了新手药师调配药品非常有利的帮助，让他们把有限的精力可以更好的投入到
其他专业知识的学习中去。
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4.5 药品盘点计数
在每日的贵重药品核查和每月药品盘点中，可通过智能药架的盘点功能将独立包装的药品在货位上的数量计算出来，药师可以直接进行账物核对。这一功能对于可以直接计数的药物品种，减轻了药师盘点的工作量，提升了盘点效率[7]。
4.6 药品发放计数
该功能可辅助药师核对药品数量，保证调配准确性。调配药品的核对工作在患者集中的高峰期，尤其是夜班轮值的情况由机器监测并语音提示，可节省人力成本，提高工作效率。
4.7 室内温度、湿度的显示
该功能方便药师查看。不必单独准备专门室内的温湿度计。
5 讨论
5.1 IDMS实施意义
信息化智能化是现代医院管理中极为重要的支持手段[8]。目前，国内全自动摆药机和电子药柜应用的越来越广泛，使用经验也日趋丰富相对成熟。全自动摆药机适合药品流水大，品种多的大型药房使用，它不仅可以减少药师调配的体能的消耗，还可以增加调配的准确性。电子药柜可以联动管理，分散在不同的地点，数量管理精准但由于单个药柜偏于小巧，品种和数量的容纳情况更适合于病房或体量很小的药房使用，大型药房可能更适于作为局部使用存放部分药品。我
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院为一家大型三甲医院，急诊药房的药品流水没有门诊药房大，药品品种也没有门诊或住院药房多，但是电子药柜太小并不能满足相应的需求。另外，由于针剂和输液在急诊的占比相对较大，故我院开发和上线了IDMS。它是我院实行数字化药房项目中的一个部分，也是在急诊药房应用的一次创新性尝试，国内没有先期的使用经验。由实施经验来看，IDMS比较适用于处方量不太大或者品种相对较少的小型的药房。该系统将药品数据信息化，可以实时统计，准确查询药品信息，与医院的HIS系统连接追溯药品的来源和去向，调配处方时给药师以导引并给予调配差错提示，提高工作效率，减少工作差错，在管理上缩短盘点时间，提高账物相符率。同时也加强了高警示药品，麻精药品的监管，限制无关人员接触，杜绝麻精药品的外流。
5.2 IDMS实施注意事项
该系统需要对所有的货架铺设电源以及网线，故在先期设计的部分，需要提前对药房的硬件配套进行规划；智能货架的计数功能由每个药品货位下面的传感器测定，故独立包装的药品才能计数准确，针剂非独立包装药品，比如：一盒5支、一盒10支等，而患者处方需要单支或多支发放的药品，需要设置两个货位，或者放弃计数功能；因为传感器的设定所限，货位的大小只能固定一个或几个尺寸，对药品储存量的大小有所限制，一些用量比较大的药品需要配备二级储备库；计数功能对于5ml以下的安瓿，检测精准度不够，如果用量比较大的话，不适宜使用智能药架的计数功能；因为计数功能对药品包装和装量的影响，将可计数的药品储备在同一个药架中以便于使用整柜盘点功能，但因此可能导致药品货位与我们常规按功效或按拼音字头码放药品有所不同。
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参考文献
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浅谈我院治疗药物监测中危险化学品的管理
曾环思，彭陈陈，刘云，蒋家兵，王裕锋，钟易霖，刘运宇，李维柯（深圳市康宁医院/深圳市精神卫生中心生化与药学实验室，深圳 518020）
摘 要 针对目前医院治疗药物监测（TDM）中危险化学品（简称“危化品”）管理存在的问题，构建危化品管理体系，责任落实到个人；严格执行危化品管理制度，落实危化品采购、储存、使用和废弃全流程，持续提升我院危化品仓库安全系数。通过信息化技术全程追踪危化品的流通和使用，确保危化品流通各环节的安全，为危化品的采购、储存、使用、废弃等管理提供参考。上述措施显著提高我院危化品管理效率，持续保障我院生产安全。
关键词 危险化学品；治疗药物监测；生产安全；管理
随着精准医学的高速发展，高效液相色谱、高效液相色谱串联质谱检测技术广泛应用于医院的治疗药物监测（TDM），为患者提供精准药物治疗以实现个体化用药、提高疗效和降低药物不良反应[1-2]。在TDM实验室开展药物检测过程中不可避免的会使用到一些试剂，如使用乙腈沉淀血清蛋白、使用乙酸乙酯、正戊烷或正己烷萃取目标物质等，这些试剂大多数属于危险化学品（简称“危化品”）[3]。根据《危险化学品目录》（2015版）、《危险化学品安全管理条例》中的定义，危险化学品是指具有毒害、腐蚀、爆炸、燃烧、助燃等性质，对人体、设施、环境具有危害的剧毒化学品和其他化学品。
2015年8月12日，位于天津市滨海新区天津港的瑞海公司危
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险品仓库发生火灾爆炸事故，本次事故中爆炸总能量约为 450 吨 TNT 当量。造成165人遇难、8人失踪，798人受伤，304幢建筑物、12428辆商品汽车、7533个集装箱受损，直接经济损失68.66亿元[4]。危化品一旦发生事故将导致严重后果。因此，在医院使用危化品必须严格管控采购、验收、存储、使用、废液处理整个流程，以确保整个医院的安全。本文将浅谈我院开展TDM过程中危化品的管理经验，为合理的管理危化品提供一些思路。
1 医院危化品管理过程中存在的问题
1.1 医院硬件条件欠缺
医院TDM实验室在处理样本过程中使用到危化品，但相比于试剂公司或合成实验室，医院储存的危化品种类和数量相对较少。医院在危化品管理方面可能会存在重视程度不够，硬件条件缺失或不合格等情况。在仓库场所的选址方面，应符合《常用危险化学品贮存通则》（GB 15603-1995）、《易燃易爆性商品储存养护技术条件》（GB 17914-2013）、《腐蚀性商品储存养护技术条件》（GB 17915-2013）和《毒害性商品储存养护技术条件》（GB 17916-2013）等有关规定。仓库的建筑结构、安防措施及与周边的安全距离等应符合《建筑设计防火规范》（GB 50016-2014）有关规定，以免发生火灾或其他意外将导致严重后果。
1.2 医院危化品管理范围不清晰
医院TDM中较为常用的危化品包括：乙腈、甲醇、正戊烷、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸、醋酸铵、硫酸、盐酸等。医院危化品管理范围不清晰[5]，按照《危险化学品目录》（2015版）第2828项：含易燃溶剂的合成树脂、油漆、辅助材料、涂料等制品[闭杯闪点≤60℃]，并且，
闪点高于35℃，但不超过60℃的液体如果在持续燃烧性试验中得到否定结果，则可将其视为非易燃液体，不作为易燃液体管理。医院使用的75%酒精燃点低于60℃且可持续燃烧，属于危化品。但是在实际管理过程中，部分医院依旧未按照危化品管理。
在医院层面，我院成立危化品安全管理工作小组。危化品安全管理工作小组组长由分管院领导担任，副组长由安保部负责人担任，成员包括医务科、护理部、院感科、总务处、药学部、检验科、生化与药学实验室等重点部门的负责人，安保部危化品专管员担任委员会秘书，安保部负责日常管理工作。
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1.3 医院人员对危化品认识不足
医院管理层面，可能会因为储存的危化品种类和数量较少，往往会缺乏专职的管理危化品的人员或经过严格培训的专业人员；或者，除实验人员外，其余人员对危化品的危险性缺乏深刻的认识。因此，需加强广大医务人员对危化品安全的认识、扩大危化品火灾演练参与人员和科室的范围，防患于未然。
2 危化品的管理对策
2.1 构建组织体系，完善危化品管理制度
在科室层面，设立科室质量与安全管理小组，全面负责科室的医疗质量与安全管理工作，组长由科主任担任，组员由科室骨干组成。科室的质量与安全管理小组下设危化品专管员1名，负责科室危化品日常管理及科室人员的培训工作。
为加强医院危化品的安全管理工作，落实安全责任，应明确危化品安全管理的体系架构和各级责任人的职责，医院与各使用科室签订
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安全责任书，明确从医院到危化品管理部门到使用科室再到安全员的安全职责，层层落实，分解安全责任，落实安全管理[6-7]。
2.2 严格执行医院危化品采购、使用、报废流程
严格执行危化品采购申请审批制度，使用部门提出申请，经主管部门和主管领导签字批准方能进行采购，严格管理危化品的台账信息、对危化品进行入库出库管理。使用人员对收到的危化品进行核实并严格按照医院规章制度使用和销毁。在危化品采购过程中，我院由专人按需向上级部门申请采购，到货后由专人进行检查、验收，并保留采购单三年备查。危化品使用专门的防爆柜储存在专门的仓库，并每天有物业人员巡查，科室每周巡查一次，科室每月对库存的危化品和危化品仓库进行检查，安保部每季度督查一次，以确保在库的危化品以及危化品仓库无安全隐患。危化品存储实行双人双锁管理，领用危化品时必须双签[8]。同时，实验室使用零散危化品也严格执行专柜管理。
2.3 完善硬件设施和应急预案
我院逐步完善危化品仓库硬件设施建设，所有危化品均使用专门防爆柜进行存储。为进一步保障危化品仓库安全，进行了防爆灯、防爆开关、防爆插座、防爆线管的升级，同时增加了防静电防护措施，为排风扇进行防爆升级，提高危化品仓库安全系数。考虑到部分危化品储存条件要求阴凉干燥，而南方天气湿热，安装了空调，一般4-10月保持25℃常开状态。
为防止危化品丢失，危化品库还安装了连接医院消防监控室的高清摄像头和红外警铃装置。为实时监视危化品泄漏或失火，库房天花板安装了连接消防监控室的烟雾报警器。同时危化品库房配备了灭火
器和消防沙，就近位置还划定了火情发生时人员疏散场地。
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同时，根据医院使用危化品的种类和性质，对于可能发生的安全事故建立应急响应方案，并对可能存在的风险点每年进行应急演练，在发生事故的第一时间可以按照应急响应预案来采取措施，并将损失降到最低。我院每年至少组织一次危化品火灾演练、危化品失窃演练、危化品溅洒演练，并要求全员参与，做到发生意外时每个人都能熟练处置险情。
2.4 废弃危化品管理
建立废弃危化品管理制度，严格按照制度管理实验过程中产生的废液。医院按照相关部门要求建立危险性废液独立的暂存场所，实验过程中产生的废液按规定在医院短期存储，达到一定数量后医院联系有资质的第三方公司定期处理实验所产生的废液。
3 总结与分析
医院危化品管理重点在于预防，力争做到全员知晓危化品的危害和应急措施。要逐级落实危化品安全责任。医院法人是危化品安全管理的第一责任人，对医院的危化品安全管理工作负总责；科室负责人是科室的安全管理人；专职（兼职）科室安全员协助科室负责人实施具体的科室危化品安全管理工作，对危化品库存、领用、发放进行规范管理。要增强危化品管理人员的安全意识和责任心。安全员有责任监督危化品的使用环节，定期巡回检查，发现异常及时处理。当发生事故时要按照应急预案正确处置，并及时向相关领导报告，及时总结分析事故原因，避免事故的再次发生。
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·药事管理·
参考文献
一例吉西他滨致药物相关间质性肺炎的病例分析
孟慧杰，冀召帅（清华大学附属北京清华长庚医院药学部，清华大学临床医学院，北京102218）
摘 要 一例老年男性因胆囊癌行吉西他滨和顺铂化疗，化疗后第2日出现发热，先后给予莫西沙星联合头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、伏立康唑进行治疗，病情未控制，化疗后第17日患者CT提示双肺磨玻璃影较前进展，转入我院治疗。入院后给予孢哌酮舒巴坦3.0g/次，静脉滴注，每12小时一次（6.1-6.3）、更昔洛韦250mg/次, 静脉滴注，每12小时一次（6.1-6.7）、复方磺胺甲噁唑片0.48g/次，口服，每6小时一次（6.1-6.7）抗感染治疗，并给予甲泼尼龙80mg*3d治疗间质性肺炎。通过肺泡灌洗液细胞形态学检查、病原学检查等，考虑为化疗药物吉西他滨导致的间质性肺炎。入院治疗3天后，结合检检查结果，药师与医生共同制定后续治疗方案：甲泼尼龙减量继续治疗40mg*2d,抗感染方案中更昔洛韦和磺胺甲噁唑调整为预防剂量。调整方案2日后患者肺功能情况逐渐恢复，未吸氧时血氧饱和度98%左右，氧合指数380mmHg，转入普通病房继续治疗。该病例提示药师在工作中应加强药物性肺损伤的重视，提高药物所致器官损伤的警惕和监护，吉西他滨可能导致间质性肺炎，及时的激素治疗和抗感染治疗可使患者的功能恢复到正常水平。
关键词 吉西他滨；药物相关肺损伤；间质性肺炎
药物性肺损伤（drug-inceced lung injury,DLI）是指由药物的使用引起的呼吸系统损伤，包括肺、支气管、肺血管及胸膜等[1,2]，除了处方药外，也包括非处方药、中草药、补充剂。间质性肺疾病是药物性肺损伤中最常见的类型，约占药物性肺损伤的70%[3]。严重的DLI如果得不到及时的诊断和治疗，死亡率较高。临床中较为常见的
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·病例分析·
引起药物性肺损伤的药物有靶向抗肿瘤药物、胺碘酮、抗菌药物等。据报道抗肿瘤药物治疗的患者有10%-20%会引起肺损伤毒性[4]，但发生率受具体药物、剂量和其他因素的影响。本文介绍一例使用吉西他滨所致的药物性肺损伤病例，表现为间质性肺炎，通过积极治疗患者肺功能恢复良好。目前国内文献未见吉西他滨所致药物性肺损伤的病例，本文病例报道及分析如下。
1 病例资料
患者男性，76岁，因“发热18天，呼吸困难13天”入院。患者因胆囊癌于5月14日行吉西他滨1.4g联合顺铂40mg化疗，5月16日患者出现发热，体温最高38.4℃左右，伴咳嗽、血痰，色鲜红，无胸痛，白细胞5.37*109/L，中性粒细胞5.04*109/L，降钙素原0.38ng/ml，给予莫西沙星0.4 g/次，静脉滴注，每日一次联合头孢哌酮舒巴坦3g/次，静脉滴注，每12小时一次治疗5天，效果不佳，5月22日起更换亚胺培南治疗，5月25日查胸部CT示双肺下叶胸膜下多发斑片影，较前增多，查痰培养白色念珠菌，5月28日加用伏立康唑抗真菌。5月31日CT提示双肺磨玻璃影较前进展，6月1日转入我院重症医学科治疗。患者入院诊断“重症医院获得性肺炎、急性左心衰竭、阵发性心房颤动、胆管恶性肿瘤术后化疗后、高血压、糖尿病、陈旧性肺结核、贫血”。入院查体：T 38.5℃，P 78次/分，R 19次/分，BP 115/40mmHg，SpO2 95%（FiO2 0.35）, 患者神清，经鼻高流量吸氧，伴咳嗽、咳痰，双肺呼吸音偏低，可见少许湿啰音；腹软，无压痛及反跳痛；双下肢无浮肿。血气分析（FiO2 0.41）：pH7.45，PCO2 29mmHg，PO2 80mmHg，HCO3：28.7mmol/L，BE：5.4mmol/L，SO2 96%，NTpro-BNP 457pg/ml↑；CD3+CD4+T细胞绝对计数 604cells/ul，CD3+CD8+T细胞绝对计数 230cells/ul↓，T-spot：阳性。白细胞总数 7.38*109/L，中性粒细胞总数 5.54*109/L，淋巴细胞总数0.93*109/L↓，全血降钙素原＜0.1ng/ml。
2 主要治疗经过
患者入院后给予头孢哌酮舒巴坦3.0g/次，静脉滴注，每12小时一次（6.1-6.3）、更昔洛韦250mg/次, 静脉滴注，每12小时一次（6.1-6.7）、复方磺胺甲噁唑片0.48g/次, 口服，每6小时一次（6.1-6.7）抗感染治疗。6月3日患者白细胞总数 6.62*109/L，中性粒细胞总数 4.54*109/L，淋巴细胞总数 1.08*109/L，复查胸部CT提示双肺磨玻璃影部分进展，抗菌药物方案将头孢哌酮舒巴坦调整为哌拉西林他唑巴坦4.5g/次，静脉滴注，每8小时一次，患者诊断间质性肺炎，同时完善支气管镜检查留取病原学和细胞学，送肺泡灌洗液NGS、弥漫性肺泡出血DAH、自身免疫性疾病及炎性指标、肿瘤等原因的筛查。6月4日患者精神清，咳嗽少许，痰血较前减少，色淡红，晨起体温T36.7℃，SpO2 98%（FiO2 0.35），白细胞总数 6.62*109/L ，6月7日患者支气管镜肺泡灌洗NGS:纹带棒状杆菌，序列数5，相对丰度0.81%，覆盖度 0.0348%。肺泡灌洗液细胞计数分类：巨噬细胞 47.5%，中性粒细胞 17.5%，淋巴细胞 32.0%，嗜酸细胞：3.0%。支气管镜肺泡灌洗液NGS结果纹带棒状杆菌菌量低不考虑致病菌，肺泡灌洗液淋巴细胞为主，结合影像学及病史，考虑药物引起的间质性肺炎可能性大，开始注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/次，静脉滴注，每日一次治疗。抗感染方面，考虑患者入院后使用抗细菌、耶氏肺孢子菌、病毒治疗后退热，氧合改善，考虑抗感染治疗有效，继续使用哌拉西林他唑巴坦，将磺胺甲噁唑和更昔洛韦调整为预防剂量，复方磺胺甲噁唑片0.48/次，口服，每日一次，更昔洛韦0.25/次，静脉滴注，每日一次。6月8日患者支气管镜病原学回报：细菌涂片、真菌涂片、弱抗酸染色、抗酸染色、人肺孢子菌核酸、人巨细胞病毒核酸及病毒感染均为阴性；支气管灌洗液GM试验：0.16ug/L，液细胞、真菌培养阴性；腹水细菌培养阴性；PPD试验：阴性。患者氧合指数大于400mmHg，停高流量吸氧。6月9日患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/次，每日一次治疗已3天，调整为40mg /次，每日一次。6月10
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·病例分析·
日，患者神志清楚，咳嗽少许，咳痰不多，无痰血，无呼吸困难，无发热，T 36.5℃，HR 76次/分，R 18次/分，BP 159/58mmHg，SpO2 98%，白细胞总数 11.31*109/L，中性粒细胞总数 9.31*109/L，PCT小于0.1ng/ml，转出重症医学科，在普通病房继续治疗。
3 讨论
3.1 抗肿瘤药物与药物相关间质性肺炎
药物性肺损伤有不同组织病理学类型，其中最常见的为间质性肺炎[5]。一项纳入6000例药物相关间质性肺疾病（DIILD,Drug-induced interstitial lung disease）的综述显示，DIILD发生率约为4.1-12.4例/百万人/年[6]。根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）分类[7]，药物相关肺间质病是弥漫性肺实质疾病亚型。超过350种药物可能引起药物相关性间质性肺炎，一个法国网站(www.pneumotox.com)汇总了多达1300种药物可能引起呼吸道疾病。引起药物相关间质性肺炎的药物最常见的依次为抗肿瘤药物、风湿疾病药物、胺碘酮、抗菌药物。根据《普通型间质性肺炎病理诊断中国专家共识》[8]的间质性肺疾病，发病机制可能为药物本身对肺脏的直接毒性，也可能是药物引起的变态反应。常见的药物有：抗菌药物(呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶)、抗炎药物(阿司匹林、依那西普)、抗心律失常药物(血管紧张素转换酶抑制剂、胺碘酮)、抗肿瘤药物(吉非替尼、埃罗替尼)、生物制剂(贝伐单抗、利妥昔单抗)及其他(溴隐亭、卡马西平)等。根据文献报道[1]，抗肿瘤药物中，常见引起药物性肺炎有甲氨蝶呤、博来霉素、环磷酰胺、白消安、丝裂霉素C、长春花碱。此外，靶向抗肿瘤药物相关的药物性肺损伤也逐渐增多，包括利妥昔单抗、伊马替尼等[9,10]。免疫检查点抑制剂相关肺炎是免疫检查点抑制剂相关死亡的重要原因之一，是免疫治疗相关死亡的独立危险因素[11]。免疫检查点抑制剂单药治疗时的药物相关肺炎死亡发生率＜5%[12]。随着近年来免疫检查点抑制剂在临床的应用增加，该类药物相关的器官损伤应引起临床重视，如
遇药物相关性肺炎，可参照国内指南进行鉴别和治疗[11]。
本案例患者为使用吉西他滨后出现的间质性肺炎，用药后第2天出现发热，第24天确诊药物相关间质性肺炎。吉西他滨可用于治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等，当与其他药物，尤其是博来霉素、厄洛替尼和紫杉醇联合使用时，DIILD的风险最高，据报道发病率为1-20%，死亡率较低，但需入院治疗的严重病例死亡率达到20%[6]。日本的一项全国性回顾性数据库开展的回顾性队列研究[13]，纳入25924例因胰腺、肺、尿路上皮、乳腺、卵巢肿瘤使用吉西他滨的患者，其中428例出现DIILD，中位发病时间为65天，3、6和12个月的累积发病率分别为1.1%、1.5%和1.9%；吉西他滨单药治疗（1.7%）和联合治疗后的粗发病率相似。一项药物相关间质性肺损伤的系统评价纳入了9项吉西他滨相关研究[6]，显示吉西他滨相关的药物间质性肺炎的发生率为1.1%-3.9%，药物相关间质性肺炎的死亡率为0-22%。吉西他滨与博来霉素相比，剂量关系和发病时间不太一致[14]。
3.2 药物相关间质性肺炎的鉴别
药物性肺损伤因具有病变多样性、个体差异性以及诊断困难的临床特点，易延误最佳诊治时期[5]。药物性肺损伤的诊断主要是排除性诊断，可参考2013年《日本药物相关肺损伤共识》 [1]，包括：（1）服用已知可引起肺损伤的药物史，（2）有药物诱发的临床表现；（3）可排除其他引起该临床表现的原因；（4）停药后临床表现改善；（5）恢复给药后症状加重。进行排除性诊断时，可行相关检查包括嗜酸粒细胞、支气管肺泡灌洗液细胞分类、肺活检病理检查、淋巴细胞刺激试验等。在影像学方面，药物相关肺损伤有多种CT表现形式，可概括为六种，但是各模式之间可能会重叠[15]。在支气管灌洗液细胞形态学方面，药物相关性肺损伤也有一定的特异性，根据
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·病例分析·
《支气管肺泡灌洗液细胞形态学检验中国专家共识》[16], 淋巴细胞计数≥25%提示肉芽肿性肺病，如结节病和过敏性肺泡炎、非特异性间质性肺炎、慢性尘肺、药物反应、淋巴细胞性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎。吉西他滨既往有引起药物相关间质性肺炎的报道，发生率1.1%-3.9%，顺铂有致肺纤维化的报道[1]，但顺铂相关肺损伤的发生率低。通过各种病原学检查，未找到直接引起间质性肺炎的病原菌，包括真菌、细菌、病毒，排除免疫系统疾病，停吉西他滨和顺铂并积极抗感染治疗后患者肺损伤症状缓解，结合患者的影像学表现、支气管肺泡灌洗液细胞分类计数情况，患者诊断为药物相关间质性肺炎。该诊断过程中，药师通过文献检索，寻找药物性肺损伤的相关指南和怀疑药物的既往报道，为临床提供诊疗证据。
3.3 药物性肺损伤的治疗
3.3.1 药物性肺损伤的治疗
药物性肺损伤重在预防，临床用药应严格掌握药物的适应症及禁忌症，及时发现、早期诊断、立即停药是治疗的关键[5]。药物性肺损伤治疗应包括停药、糖皮质激素治疗及支持治疗。根据2013年《日本药物相关肺损伤共识》 [1]，药物相关间质性肺损伤根据动脉氧分压（PaO2）分为轻度、重度、重度三种情况，轻度（PaO2≥80mmHg）损伤患者停用可疑药品，中度（60mmHg≤PaO2＜80mmHg）损伤患者停用可疑药品并使用糖皮质激素治疗，重度（PaO2＜60mmHg，或PaO2/FiO2<300 mmHg）损伤患者停用可疑药品，使用甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗3天，继续使用甲泼尼龙0.5-1.0mg/kg/d相当剂量的糖皮质激素治疗2-4周并逐渐减量。共识指出该方案供临床参考，如果患者停用可疑药物或使用糖皮质激素后迅速缓解，糖皮质激素可减量使用。根据《协和呼吸病学》[17]，药物性肺损伤的治疗最主要是停药，
一般停药后可以自行缓解，必要时可给予激素治疗，激素建议1mg/kg。在有关吉西他滨的队列研究中，出现间质性肺炎的患者均使用口服或注射的糖皮质激素治疗，没有对比使用和未使用糖皮质激素的患者数据[13]。患者的支持治疗可包括辅助供氧、当有支气管收缩证据时(如哮鸣音、气流阻塞)吸入支气管扩张剂(如β受体激动剂)，以及机械通气。本案例患者入院时氧合指数239mmHg，予经鼻高流量吸氧，根据日本指南标准，患者为中度肺损伤，应停用可疑药品，使用糖皮质激素。患者6月7日吸氧浓度为36%，加用甲泼尼龙80mg/d使用3天，6月8日患者氧合指数大于400mmHg，停用高流量吸氧，6月10日患者血氧饱和度在98%左右，将糖皮质激素减至40mg/d。血气分析（FiO2 0.21）:PH7.48，PCO2 36mmHg，PO2 79.8mmHg，BE 3.6mmol/L，HCO3 26.9mmol/L 。本案例患者在明确病因后及时进行糖皮质激素治疗，对糖皮质激素治疗反应好，结合有效的抗感染治疗，患者肺功能在使用糖皮质激素3天后恢复，药物性肺损伤治疗有效。
3.3.2 药物性肺损伤患者的抗感染治疗分析
患者为胆管癌术后化疗后，免疫抑制状态，淋巴细胞低，机会致病菌感染风险大，胸部CT提示双肺磨玻璃影，伴发热。患者起病初有PCT升高，提示可能为细菌感染；同时患者淋巴计数下降，CT为磨玻璃影，影像上不排除机耶氏肺孢子菌和病毒感染。患者入院时肺炎仍在进展，故初始治疗方案为哌拉西林他唑巴坦联合磺胺甲噁唑、更昔洛韦治疗。6月7日患者支气管镜NGS结果为纹带棒状杆菌，但菌量不多，不考虑致病菌。由于未找到相关病原学证据，患者的磺胺和更昔洛韦调整为预防剂量。同时患者激素治疗后氧合指数有显著改善，病情稳定后转出重症医学科。该病例提示，对于药物性肺损伤的患者，除糖皮质激素和支持治疗外，积极寻找病原菌并及时调整抗微生物方案同样重要。
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本案例报道一例吉西他滨所致的药物相关间质性肺炎，患者入院后行抗细菌联合抗耶氏肺孢子菌、巨细胞病毒的治疗方案，后来在排除感染因素、免疫因素、肿瘤因素等原因后，结合肺泡灌洗液细胞计数分类，考虑药物相关肺损伤，给予及时、足量的甲泼尼龙80mg/d治疗3天。患者激素治疗和支持治疗有效，将甲泼尼龙调整为40mg/d后转出重症医学科继续住院治疗。该病例提示药师在工作中应加强药物相关肺损伤的重视和识别，提高药物所致疾病的警惕和监护。
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·病例分析·
巴曲酶致低纤维蛋白原血症1例
王芳芳，陈秀芬，李红娜，费燕（联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药剂科，漳州 363000）
摘 要 1例79岁女性患者，因股骨粗隆间粉碎性骨折导致下肢深静脉血栓形成，使用低分子肝素抗凝治疗不耐受，改用巴曲酶注射液10BU加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注、1次/2d治疗。入院时纤维蛋白原（FIB）2.79 g•L-1，用药期间未监测凝血功能，用药2次后，经临床药师提醒立即复查凝血指标，提示凝血酶原时间（PT）21.9 s，凝血酶时间（TT）35.5 s，FIB＜0.60 g•L-1，国际标准化比率（INR）1.96，D二聚体（D-Dimer）＞20.0 ug•mL-1，患者出现右大腿瘀斑、肉眼血尿、穿刺点渗血等出血症状。停药2d，FIB 2.03 g•L-1，凝血五项其他指标无异常，右大腿瘀斑范围较前稍缩小，顺利进行手术。
关键词 巴曲酶；低纤维蛋白原血症；深静脉血栓形成；围手术期
1 临床资料
患者，女，79岁。2022年1月18日因“跌倒致右髋关节疼痛、活动障碍4h”入院，急诊以右股骨粗隆间粉碎性骨折收住骨科。患者既往体健，否认药物和食物过敏史。
入院体检：体温36.3℃，脉搏80次•min-1，呼吸20次•min-1，血压124/78 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。右下肢外旋畸形，皮肤无破溃，髋部压痛，可触及明显骨擦感及异常活动，关节活动因疼痛拒绝检查，右下肢较左下肢短缩1.5cm。实验室检查示凝血酶原时间（PT）13.4 s，凝血酶时间（TT）16.1 s，部分凝血活酶时间（APTT）31.2 s，纤维蛋白原（FIB）2.79g•L-1，国际标准化比率（INR）1.04，血红蛋白（HGB）123 g•L-1，血小板总数（PLT）290109•L-1，肝肾功能
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指标均无异常。入院当日予以低分子肝素钠注射液0.4 mL，ih，qd抗凝预防深静脉血栓形成。入院第2天（1月19日）行外周血管彩超示右下肢髂外静脉下段、股静脉附壁血栓形成，改用低分子肝素钠注射液0.4 mL，ih，q12h抗凝治疗，患者出现双臀瘙痒、皮疹，改用达肝素钠注射液5000U，ih，q12h，同时予以地塞米松5mg，iv，患者瘙痒、皮疹仍未好转。入院第5天（1月22日）停用达肝素钠注射液，患者瘙痒、皮疹症状逐渐好转，考虑患者对低分子肝素过敏，未再使用同类药物，同日予以巴曲酶注射液（北京托毕西药业有限公司，规格: 每支5mL:5BU，批号:20211012）10 BU+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注。入院第7天（1月24日）再次予以巴曲酶注射液10 BU+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，复查外周血管彩超示右下肢髂外静脉下段、股静脉附壁血栓形成，后侧肌间静脉中段血栓形成。1月24日下午，审方药师审核当日医嘱时发现患者巴曲酶注射液剂量过大（药品说明书推荐剂量为首次10 BU，维持量一般为5 BU，隔日一次），且用药前未进行凝血功能监测，临床药师立即通知主管医师尽快复查凝血指标，警惕巴曲酶引起纤维蛋白原低下。1月25日，患者实验室检查示PT 21.9 s，TT 35.5 s，APTT 39.6 s，FIB＜0.60g•L-1，INR 1.96，D二聚体（D-Dimer）＞20.0 μg•mL-1，HGB 110 g•L-1，PLT 339109•L-1，肝肾功能指标均无异常。临床药师床边查房见患者右胫骨结节骨牵引在位，右大腿外侧大范围瘀斑（患者家属代诉近2日才发现），尿管在位通畅，肉眼可见少量血性沉渣，左手背留置针已拔除，穿刺点敷料外观少许渗血，建议避免再使用任何抗栓药物，密切监护患者凝血指标及出血症状。1月26日，患者实验室检查示PT 15.2 s，TT 21.4 s，APTT 37.0 s，FIB 0.80 g•L-1，INR 1.22，D-Dimer＞20.0 μg•mL-1，HGB 110 g•L-1，PLT 344109•L-1。患者经济困难，经多日考虑，权衡利弊后同意手术治疗，予行腔静脉滤器置入术预防术中下肢深静脉血栓脱落导致肺栓塞。临床药师建议，为避免围手术期大出血，骨折内固定术前纤维蛋白原应至少控制在1.5-2.0g•L-1[1]，必要时补充人纤维蛋白原纠正凝血功能[2]。入院
·病例分析·
第10天（1月27日），患者实验室检查示PT 13.9 s，TT 15.4 s，APTT 35.2 s，FIB 2.03g•L-1，INR 1.09，凝血五项无异常，右大腿瘀斑范围较前稍缩小，余未见明显出血症状。当日患者行右股骨粗隆间骨折闭合复位内固定术，术中出血约150 mL，予输注红细胞悬液1.5 U。术后第1天（1月28日）患者患肢肿胀，伤口少许渗血，引流管引出暗红色液体120mL，实验室检查示PT 15.7s，TT 14.9 s，APTT 36.8 s，FIB 1.97g•L-1，INR 1.27，D-Dimer 3.40μg•mL-1，HGB 85g•L-1，PLT 295109•L-1，加用利伐沙班片15 mg，po，q12h。术后第2天（1月29日）患者伤口无明显渗血，拔除引流管，转入我院介入科进一步治疗下肢深静脉血栓，期间多次复查纤维蛋白原未见明显异常，患者无明显出血症状，于2月4日出院，院外继续口服利伐沙班片抗凝治疗。
2 讨论
本例患者因股骨粗隆间骨折导致下肢深静脉血栓形成，使用低分子肝素抗凝治疗不耐受，改用巴曲酶注射液10BU+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，qod治疗，给药2次后复查纤维蛋白原＜0.60g•L-1，且出现右大腿瘀斑、肉眼血尿、穿刺点渗血等出血症状。患者既往体健，入院时凝血功能、肝肾功能正常，受伤后未严重失血或大量补液，FIB下降的原因排除先天性低纤维蛋白原血症、继发性纤溶亢进和肝脏合成减少，考虑药物导致[3,4]。入院后先后使用过低分子肝素钠、达肝素钠、巴曲酶，根据上述药物的作用机制、药品说明书记载的不良反应以及患者出现临床出血表现与药物治疗的时间相关性，考虑巴曲酶引起FIB下降的可能性大，采用Naranjo不良反应评估量表评价[5]，巴曲酶与低纤维蛋白原血症的相关性得分为5分（很可能有关），不排除低分子肝素用药史加重FIB下降至危急值。
巴曲酶[6]属于降纤药，静脉给药后，能直接分解纤维蛋白原，使FIB降低，血管阻力下降，临床常用于治疗突发性耳聋、急性脑梗死及
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本例提示临床在给予患者巴曲酶治疗前及治疗期间应常规监测凝血功能，尤其是创伤、围手术期、抗栓药物治疗史或合并使用抗栓药物的患者，需警惕用药后出现FIB危急值。如果发现FIB低于1g•L-1，应暂缓治疗，加强监测，待FIB高于1g•L-1后方可恢复使用。
改善各种闭塞性血管病引起的缺血性症状。一般推荐剂量为首次10 BU，而后隔日一次，一次5 BU，通常疗程为1周，必要时可增至3周。巴曲酶说明书及相关专家共识[7]明确规定该药治疗前及治疗期间应对患者进行FIB的检测，如果低于1g•L-1，则暂停1天后再次复查，高于1g•L-1后方可恢复使用。本例患者1月24日未检测FIB，直接予以巴曲酶注射液10 BU超剂量治疗，导致患者纤维蛋白原出现危急值，合并出血症状。黄茂娟等[8]研究表明，蛇毒血凝酶制剂引起的低纤维蛋白原血症停药后可自行恢复，平均需要3.93±0.563 d。考虑患者经济困难，暂未出现明显活动性出血，临床药师建议暂予停药、密切监测凝血指标等处理，停药后第3天，患者凝血五项恢复正常，如期顺利完成手术，未影响原发疾病的治疗。
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·病例分析·
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拉莫三嗪致迟发性皮疹1例
李琳琳1，李晓宇2，怀文娟1，潘雯2（1.民航上海医院药剂科，上海 201103；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032）
摘 要 1名21岁女性患者因为癫痫反复发作入院，病情稳定后出现发热、白细胞降低。起初按感染治疗，但随着患者皮疹等症状的出现，发现这是一例较典型的抗癫痫药物拉莫三嗪引起的迟发性药物变态反应，予以停用拉莫三嗪，小剂量糖皮质激素静脉治疗，辅以口服抗过敏药物等治疗后体温恢复正常，皮疹消退。
关键词 抗癫痫药；拉莫三嗪；药物不良反应；皮疹
1 临床资料
患者女性，21岁，身高160 cm，体重60 kg。2021年7月5日无明显诱因出现发热，最高体温至39 ℃，在外院诊断为尿路感染，给予抗生素治疗后体温下降，病情稳定后出院。随后患者在7月10日与母亲正常交流中突然站起，随即意识丧失伴四肢抽搐、口吐白沫、双眼上翻，持续15-20 min，入我院急诊后给予地西泮静推、苯巴比妥肌注、咪达唑仑和丙戊酸钠静脉维持等治疗，肢体抽搐发作减少。7月13日，患者又发肢体抽搐6次，每次发作时间较前次延长，间隔较前次缩短，为进一步治疗于当日收治我院病房。入院查体：神志嗜睡，呼之不理，压眶（＋）。双侧瞳孔等大等圆，直径3 cm，对光反射存在，四肢肌张力正常，四肢腱反射（＋＋），四肢刺激后见少量活动，双侧Hoffman征（－），双侧Babinski征未引出，颈软，脑膜刺激征（－）。患者既往有类风湿关节炎病史2年余，服用羟氯喹治疗，控制良好，家人述有桃子过敏史，否认家族遗传疾病史。
入院后实验室检查：血白细胞计数3.34×109个∙L-1，淋巴细胞数
·病例分析·
0.9×109个∙L-1，红细胞计数3.7×1012个∙L-1，血红蛋白103 g∙L-1；血EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、肠道RNA低于检出下限；巨细胞病毒IgM、风疹病毒IgM、弓形虫IgM、柯萨奇病毒IgM、单纯疱疹病毒1和2的IgG皆为阴性；巨细胞病毒IgG 366 U∙mL-1，风疹病毒IgG 17.6；氨基末端利钠肽前体560 pg∙mL-1；乳酸0.82 mmol∙L-1；肌酸激酶85 ∙uL-1。血培养阴性。尿酮体+，尿隐血+，红细胞计数37个∙uL-1，上皮细胞计数1个∙uL-1。心电图正常。腹部+盆腔CT：膀胱过度充盈，其它未见异常。脑部MRI未见异常。腰椎穿刺结果：压力180 mmH2O，颜色透明，红细胞 9个∙（mm3）-1，白细胞 13个∙（mm3）-1，蛋白 0.32 g∙L-1，葡萄糖 3.3 mmol∙L-1，氯123 mmol∙L-1。另外，血和脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤综合征抗体均为阴性。医师考虑为病毒性脑炎，予以静脉滴注更昔洛韦抗病毒、静脉维持咪达唑仑和丙戊酸钠抗癫痫，以及降颅压、护胃等对症支持治疗。7月18日患者仍有癫痫反复发作，表现为双眼上翻，口吐白沫，上肢抽动，约1-2 min好转，每日约4-5次，并出现发热，最高至38.5 ℃，急查血：白细胞计数8.01×109个∙L-1，中性粒细胞百分比 76.1 %，淋巴细胞百分比14.5 %，给予美罗培南治疗。考虑到美罗培南与丙戊酸钠有药物相互作用，丙戊酸钠疗效可能降低，于7月19日加用拉莫三嗪25 mg po bid，口服控制癫痫，7月22日增加剂量至50 mg po bid，患者发作明显减少，至近几日无癫痫发作，体温恢复正常，复查血：白细胞计数4.58×109个∙L-1，中性粒细胞百分比 58.7 %，淋巴细胞百分比29.3 %，给予逐渐停用咪达唑仑和美罗培南。7月28日，患者又发作2次，一次表现为双眼向左凝视，口角抽搐，另一次表现为双眼上翻、口吐白沫，无四肢抽搐，临时给予咪达唑仑10 mg肌注，并加用奥卡西平300 mg po bid。
7月29日后患者无癫痫发作。8月2日，患者又突现发热，最高38.5 ℃，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清；全身皮肤完整无破损；无尿频尿急等症状。给予头孢唑肟2 g 静脉滴注治疗。急查血常规显示：白细胞计
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数2.0×109∙L-1，中性粒细胞数1.2×109∙L-1，追问病史，患者诉前一周就有口腔溃疡频发，立即给予皮下注射重组人粒细胞刺激因子150 μg升白细胞治疗。其他血液报告显示：高敏感C反应蛋白 7.0 mg∙L-1，降钙素原0.14 μg∙L-1；肺炎支原体衣原体、嗜肺军团菌、Q热立克次体、腺病毒、甲流乙流病毒、呼吸合胞病毒、副流感病毒阴性，血厌氧菌、需氧菌培养阴性。8月3日患者体温持续升高，最高至39.2 ℃，并出现皮疹，表现为两侧手腕部红斑，丘疹伴瘙痒。疑似药物过敏反应，停用头孢唑肟，给予甲泼尼龙80 mg ivgtt q12h，睡前口服西替利嗪10 mg抗过敏治疗。8月4日患者体温基本恢复正常。8月5日患者皮疹有增多趋势，累及四肢及躯干，颈部、躯干及四肢可见米粒至黄豆大小丘疹，复查血白细胞计数12.04×109 个∙L-1，体温正常，经讨论认为拉莫三嗪等抗癫痫药导致发热、白细胞降低和迟发性皮疹可能大，停用拉莫三嗪及奥卡西平，改为托吡酯治疗癫痫；继续甲泼尼龙治疗，加抗过敏药物依巴斯汀片10 mg，睡前口服。8月9日患者皮疹明显消退，改为甲泼尼龙80 mg ivgtt qd。8月11日患者皮疹已经完全消退，停用甲泼尼龙，查血白细胞计数10.93×109∙L-1。补查HLA-B*1502基因：阴性。
2 讨论
2.1 药物致迟发性皮疹初期易与感染相混淆
患者在8月2日出现了发热，但是肺呼吸音正常，无咳嗽咳痰，也无泌尿系统症状，皮肤完好，住院患者常见的感染部位均无感染症状，降钙素原指标正常，C反应蛋白微高，因此感染导致发热的证据不足。其次，白细胞下降除了疾病因素之外往往由药物引起，尤其是药物变态反应中的延迟发作，它们由IgG抗体介导细胞破坏导致，可引起严重的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏，一般在开始用药后数日至数周出现，常伴有临床上明显的“感染”症状，如发热、口炎、咽炎、
·病例分析·
肺炎或脓毒症。患者既往有类风湿病史，基础白细胞值较低，入院后使用多种药物后出现发热、白细胞进一步降低的症状，却没有明显的感染指标异常，比较符合这一类型的药物变态反应的表现，因此初步判定导致这次药物变态反应的药物在8月2日发热之前已有使用。
2.2 抗癫痫药与皮疹的关联性
患者在8月2日前大量使用抗癫痫药物，皮肤型药物不良反应是它们最常见的药物不良反应之一，多见于芳香族抗癫痫药物如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪等，在服用抗癫痫药物的人群中芳香族的抗癫痫药所致皮疹的总体发生率为 2.8 %[1]，其临床表现包括轻度斑丘疹、超敏反应综合征 (DIHS) 及 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 或中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。8月2日前患者使用的芳香族抗癫痫药物有拉莫三嗪和奥卡西平，而7月29日在奥卡西平使用前，患者已频发口腔溃疡，很可能与白细胞下降有关，因此拉莫三嗪更有可能导致本次药物变态反应。拉莫三嗪是一种苯三嗪类抗癫痫药物，是皮疹发生风险最高的药物之一，发生率为 2. 09 % ~ 9. 98 % [2]，其可导致从轻度到严重的皮肤不良反应，包括斑丘疹、DIHS、SJS、TEN[3]，该药引起的威胁生命的皮疹几乎都出现在初始治疗的 2 ~ 8 周内，本例患者在应用拉莫三嗪第14天后发生全身药疹。
2.3 拉莫三嗪致皮疹的危险性因素
拉莫三嗪致皮疹的发生与年龄、性别、其他抗癫痫药过敏史、起始剂量、递增速度、合用丙戊酸钠、人类白细胞抗原基因等危险因素相关。有研究[4]报道其他抗癫痫药物过敏史是服用拉莫三嗪发生皮疹的最大风险因素，并且儿童和年轻人在服用拉莫三嗪治疗时更易发生皮疹，女性多于男性。还有文献[5]报道过一例拉莫三嗪合用丙戊酸钠引起全身皮疹并伴有中性粒细胞降低的不良反应，和患者出现的症状与此例有着
相似之处。拉莫三嗪片（利必通®）说明书中推荐成人及12岁以上儿童合用丙戊酸钠时，拉莫三嗪的初始剂量为25 mg，隔日服用，两周后可加量至25 mg，每日一次。该病例初始剂量和递增剂量远超过推荐的剂量，可增加皮疹发生的风险[6]。拉莫三嗪主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢为葡萄糖醛酸结合物，半衰期为24 ~35 h，丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化减慢其代谢，使其半衰期延长至近 70 h，稳态血药浓度可增加40%[7]。对于抗癫痫药物所致重症皮肤过敏反应与 HLA-B*1502 基因的表达有很多的研究，有研究[8]认为在中国汉族人群中，卡马西平和苯妥英钠导致的SJS和TEN与HLA-B*1502等位基因分别有强到中等联系，而拉莫三嗪则关联程度较低。也有Meta研究[9]分析中国南方汉族人群中，HLA-B*1502等位基因与拉莫三嗪引起的SJS或TEN存在显著相关性，但是与斑丘疹不存在显著相关性。
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3 小结
拉莫三嗪的皮疹发生率较高，并且可能发生严重的皮肤反应，在该药的治疗前8周，出现发热、皮疹等症状易误诊为感染。我们在使用拉莫三嗪时应注意从小剂量开始滴注并缓慢增量，尤其在与丙戊酸钠合用时更应减小拉莫三嗪的初始和递增剂量，对于有抗癫痫药物过敏史等风险因素的人群也可检测基因评估严重皮疹风险。使用拉莫三嗪出现皮疹后应立刻停用该药，视情况使用皮质类固醇激素、抗组胺药物，经及时处理皮疹一般可治愈。通过本病例报告，希望能够提高临床工作者对拉莫三嗪诱发药物变态反应的警惕，评估皮疹风险，做好预防和早期识别的工作，维护患者用药安全。
·病例分析·
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1例复发性流产患者的药学门诊服务
秦霞1，李荣2，单雪峰1，蒙龙1，邱峰*1（1.重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆，400016；2.重庆医科大学附属第一医院产科，重庆，400016）
摘 要 目的:为复发性流产(recurrent pregnancy loss,RPL)患者的药学门诊服务提供参考。方法:对1例复发性流产患者治疗过程进行分析，对药师参与治疗过程进行总结。结果:在联合门诊中药师与医生合作，及时给医生提供用药方案调整建议，为患者提供用药疑惑解答，用药教育和用药监护等药学服务，可帮助患者顺利妊娠。结论:药师参与复发性流产患者的治疗，对解决复发性流产患者复杂的用药问题十分必要，在复发性流产患者保胎过程中发挥了重要作用。
关键词 复发性流产；保胎治疗；药学门诊；药学服务
复发性流产 (recurrent pregnancy loss, RPL) 根据美国生殖医学会的定义为2次及2次以上的自然流产[1]。复发性流产是生殖医学中最令人沮丧和困难的领域之一，不仅仅因为其是一种情感上的创伤经历，与死产或新生儿死亡所致的情感创伤相似，更为重要的原因是其成功率较低，让患者在深受妊娠丢失带来的情感创伤时，看不到就诊成功的希望，饱受来自自身，家庭和社会压力的折磨[2]。RPL的病因非常复杂，目前认为RPL的病因包括六大方面：子宫解剖异常，遗传因素，感染因素，免疫因素，血栓前状态以及内分泌因素，用药具有复杂性，而不同的患者又需针对不同的病因进行治疗，用药具有个体性[3, 4]。临床药师懂医精药，而医生懂药精医，临床药师与临床医生联合门诊，不仅可以协助医生制定治疗方案，还可以指导患者合理用药和管理用药情况，这对于RPL患者的治疗十分必要。
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相较于传统的用药管理，使用一个系统性的记录工具对提升用药管理的品质而言是必然的。欧洲药事照护-药物相关问题分类系统（Pharmaceutical Care Network Europe-Drug related problems，PCNE-DRP）是有效的药物相关问题分类工具，使用PCNE-DRP管理患者用药情况即发现患者用药问题，解决用药问题，追踪用药问题以及预防药物问题的发生在临床药师管理患者的用药问题中占有重要角色[5]。
1 患者信息
患者，女，30岁，身高156cm，体重49Kg，事业单位职员，无吸烟史，偶尔饮酒史，无放射性及毒物接触史。末次月经2021.04.07，月经周期28天，经期7天，月经量正常，无痛经史。配偶30岁，身高178cm，体重78Kg，事业单位职员，无吸烟史，偶尔饮酒史，无放射性及毒物接触史，未检查过精液，尿酸高。患者既往胎停2次，分别为：2018年12月和2019年12月，均怀孕约50多天，有孕囊无胎心胚芽，后人工流产，流产胚胎组织均未做胎儿染色体检查。2021.05.01复发性流产联合门诊就诊时已怀孕4w+6d（按末次月经计算），孕妇要求保胎治疗。
2 患者治疗过程及药师干预重点
2021-05-11（4w+6），患者首次就诊时建立个人治疗管理单，采集相关个人史，病史和用药史等信息。患者自诉从2018年开始一直服用复合维生素片至今，2020年2月开始服用碳酸钙D3咀嚼片至今，偶尔会感觉便秘，此次怀孕后感觉便秘加重，且近两日有下腹隐隐疼痛症状。处理：医生复查B超，胎儿情况良好，考虑有下腹隐痛症状，给予地屈孕酮2片 Bid；考虑患者近日便秘加重征求药师意见是否可以换药。药师考虑复合维生素片和碳酸钙D3均可导致便秘，碳酸钙D3导致便秘的不良反应发生率较高，建议暂将碳酸钙D3更换为醋酸钙胶囊，
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继续服用复合维生素片，同时调整饮食，多食用富含纤维食物，观察便秘情况。PCNE-DRP分类，问题为P2.1可能发生药物不良事件；原因为C1.1选药不适宜；介入方案为I1.3提供介入方案给医生；接受为A1.1接受，完全执行；状态为O1.1问题全部解决。
2021-05-15（孕5W+3），患者2021-05-11雌激素（E2）286pg/ml，孕酮(P)39.31ng/ml，绒毛膜促性腺激素（HCG）241.85mIU/ml，诉有少量阴道流血，处理：考虑孕酮值较低，且有阴道流血，加用维生素E胶囊每日2次，每次1粒；烯丙雌醇片1片 Qd；同时开具肾上腺色腙片，若流血情况加重可服用该药1片 Tid。 同时药师详细告知肾上腺色腙片，烯丙雌醇片在妊娠期使用安全性问题。
2021-05-18（孕5w+6），患者2021-05-13 E2 425pg/ml,P 40ng/ml, HCG 724.2 mIU/ml；2021-05-15 E2 343 pg/ml,P 31.93 ng/ml, HCG 2124 mIU/ml, 25-羟基维生素D 29ng／ml，CD19+B淋巴细胞23.6％，抗心磷脂抗体2.71，β2-GP1 1.3AU/ml，LA1 39.5sec，LA2 33sec，狼疮抗凝物比值1.2，D-二聚体0.29mg/L，蛋白C活性109.9％，蛋白S活性80.3％，抗凝血酶III活性123.8％。处理：加用羟氯喹200mg Bid，阿法骨化醇 1片 Qd。药师告知羟氯喹，阿法骨化醇在妊娠期使用安全性问题，进行用药教育，并建议患者尽量多进行室外活动，多晒太阳。
2021-05-22（孕6w+3），患者2021-05-18 E2 497 pg/ml,P 31.68 ng/ml, HCG 8403 mIU/ml，患者诉仍流血仍较多，昨日已加用肾上腺色腙片，今日感觉流血情况稍好转，但阴道分泌物增加。处理：继续目前用药方案，考虑感染风险，加用头孢妥仑匹酯片 1片 bid。药师告知头孢妥仑匹酯片在妊娠期使用安全性问题，进行用药教育，并建议加强个人清洁卫生。
2021-05-25（孕6w+6），患者2021-05-22 E2 765 pg/ml,P
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38.2 ng/ml, HCG 28808 mIU/ml，患者诉仍有反复出血，追问病史，患者诉既往有子宫内膜息肉。处理：医生复查B超，胎儿情况良好，考虑子宫内膜息肉也可导致反复出血，停用烯丙雌醇片，药师考虑患者目前并无感染症状，而患者仍在出血有感染风险存在，建议将头孢妥仑匹酯片服用1周可停用1周间隔使用。
2021-05-29（孕7w+3），患者2021-05-25 P 34.17 ng/ml, HCG 59833 mIU/ml，患者诉阴道流血情况好转，但担心孕酮值一直较低，保胎失败。药师告知地屈孕酮只有孕激素活性，不良反应小，且吸收较好，也不影响体重，但它是合成孕激素是黄体酮反式结构，在血液中不可检测到。黄体酮不良反应如头晕等相对较多，但它是天然孕激素，在血液中可检测到，服用该药可相对反应孕酮水平。处理：由于地屈孕酮在血液中不能查出无法反应孕酮的真实水平，孕妇保胎期望值高，对于孕酮值水平心理负担较重，且愿意接受黄体酮软胶囊不良反应，建议医生将地屈孕酮更换为黄体酮软胶囊1粒 bid，随访孕酮水平及不良反应情况。患者使用头孢妥仑匹酯已有1周，阴道流血情况好转，可暂停用，密切观察阴道流血情况及是否有异味。PCNE-DRP分类，问题为P3.2不必要的药物治疗；原因为C1.4无用药指征；介入方案为I1.3提供介入方案给医生；接受为A1.1接受，完全执行；状态为O1.1问题全部解决。
2021-06-13（孕9w+4），患者2021-06-13 P 44.87 ng/ml, HCG 196483 mIU/ml，患者诉6月17日开始阴道停止流血，阴道无异味，无头晕等不适。处理：继续目前治疗方案。
2021-07-02（孕12w+2），患者阴道无流血，阴道无异味，无头晕等不适。处理：医生复查B超，胎儿情况良好。考虑患者无流血，胎盘可开始供应孕酮，故停止使用黄体酮软胶囊，维生素E胶囊，继续其余治疗方案。
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2021-07-09（孕13w+2），患者2021-07-03 抗心磷脂抗体3.38，β2-GP1 0.83AU/ml，LA1 41.4sec，LA2 32.4sec，狼疮抗凝物比值1.28，D-二聚体0.23mg/L，蛋白C活性92.2％，蛋白S活性60.7％，抗凝血酶III活性102.5％，25-羟基维生素D 39.5ng/ml。处理：停用羟氯喹和阿法骨化醇，狼疮抗凝物水平较高，加用阿司匹林肠溶片100mg qd。药师告知阿司匹林在妊娠期使用安全性问题，进行用药教育。
2021-7-30（孕16w+2）,患者血红蛋白109g/L, 无特殊不适且考虑已至孕中期，药师建议使用多糖铁复合物1粒 qd，其余继续目前治疗方案。
2021-08-04（孕17w），患者2021-08-03 抗心磷脂抗体3.08，β2-GP1 1.12AU/ml，LA1 39sec，LA2 32.2sec，狼疮抗凝物比值1.21，D-二聚体0.94mg/Ｌ，患者无特殊不适。处理：医生复查B超，胎儿情况良好。考虑狼疮抗凝物比值仍高，加用依诺肝素1支 qd 14天进行治疗，其余治疗方案继续。药师告知低分子肝素在妊娠期使用安全性问题，并进行低分子肝素使用方法的用药教育。
2021-08-27（孕20w+2），患者门诊B超提“U”型扩张，宫颈内口呈”宫颈管长度23mm。处理：可预约宫颈环扎，并加用利托君片 1片 q2h-q8h，黄体酮软胶囊（安琪坦） 2粒 Tid。药师建议停用阿司匹林1周，并告知利托君片在妊娠期使用安全性问题和使用的必要性，并进行用药教育，利托君片每2h服用1片，逐渐递减至每8h服用1片；黄体酮软胶囊早中口服，晚上阴道使用。
2021-09-21（孕23w+6），患者2021-09-03入院，2021-09-04行宫颈环扎术，术后给予黄体酮注射液，硫酸镁，硝呋太尔阴道软胶囊、地屈孕酮、利托君片等处理。2021-9-17系统彩超提示胎儿情况良好，宫颈环扎术后，宫颈管长度29mm。处理：继续使用地屈孕
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2021-09-28（24w+6），患者无特殊不适，停用地屈孕酮，继续阿司匹林至32周，继续复合维生素片，醋酸钙胶囊和多糖铁复合物胶囊。
酮，阿司匹林，复合维生素片，醋酸钙胶囊和多糖铁复合物胶囊。
3 讨论
RPL的病因复杂，对于RPL的治疗目前仍缺乏指南进行指导，在临床实践中主要使用低分子肝素，阿司匹林，孕酮等药物进行治疗。有研究表明诊断为遗传性血栓性血友病的RPL患者，给予低分子肝素和小剂量阿司匹林有更高的活产率和更低的流产率[6]。另一项研究表明对于抗凝脂抗体阴性的不明原因的RPL患者，早期开始使用低分子肝素可降低前20周流产的发生率[7]。阿司匹林为血栓形成预防药物，有研究表明阿司匹林还可以改善子宫血流和内膜容受性改善RPL患者妊娠结局[8, 9]。生理性的孕激素有降低子宫平滑肌兴奋性，抑制子宫收缩等作用而使得孕激素被广泛用于保胎治疗。有研究表明有流产史并有早期阴道出血的孕妇，给予黄体酮400mg 每日两次可能会受益[10]。加拿大妇产科医师协会（SOGC）于2020年发布了孕酮预防自发性早产临床实践指南指出对于既往有早产史或宫颈管短的孕妇阴道孕酮治疗可有效降低其妊娠34周前早产的发生率[11]。低分子肝素，阿司匹林，孕酮等药物进行治疗尚存争议，有研究表明乙酰水杨酸和低分子肝素与对照组的荟萃分析发现活产率没有显著差异。在黄体期开始使用孕激素似乎能有效提高活产率，但在受孕后开始使用孕激素则无效[12]。针对复发性流产的患者目前并无特效治疗药物，而RPL患者有强烈治疗需求，因此关注疗效性的同时关注安全性也十分必要，一项纳入2777例妊娠期使用低分子肝素的回顾性分析表明，低分子肝素中最为常用的肝素为依诺肝素，达肝素和那曲肝素，且该研究表明低分子肝素在妊娠期是安全的[13]。孕激素和低剂量阿司匹林在妊娠期目前尚未观察到由其导致的明显不良妊娠结局。
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该患者狼疮抗凝物比值高，狼疮抗凝物比值高会导致血栓形成风险增加，故给予阿司匹林治疗，狼疮抗凝物比值持续增高故加用低分子肝素进行治疗。患者早期有阴道流血，孕酮值低，后期有宫颈管缩短，故使用地屈孕酮，黄体酮软胶囊，烯丙雌醇等孕激素进行治疗。药物在妊娠期使用安全性问题是孕妇最为关注的问题。虽然是医生处方药物，但孕妇仍担心药物对胎儿的影响，使用药物有心理负担，会反复询问药物对于胎儿是否有影响，有什么影响。医生临床工作繁忙，对于药物在妊娠期使用的安全性不能全面了解，不能给予详细解释，这正是门诊中药师需要介入的方面。与医生商量处方药物，给患者详细介绍和解答药物在妊娠期使用的安全性问题，药师可给予更全面更专业的解释，最大限度消除孕妇用药顾虑。
复发性流产患者相对于一般妊娠患者用药较为复杂，而医生门诊量大，无法知晓患者全面的用药情况，给复发性流产患者建立个人用药档案，实施用药监护可以在患者就诊时及时掌握患者目前用药情况，用药疗程，了解用药不良反应，对于及时调整用药方案十分必要。
多种病原体如单核细胞增多性李斯特菌、刚地弓形虫、细小病毒B19、风疹、单纯疱疹、巨细胞病毒及淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒中任何一种的母体急性感染，均可引起胎儿或胎盘感染而导致流产[14]。至少有一篇病例报告表明，寨卡病毒感染与早期妊娠流产有关[15]。该病例患者药师根据用药档案得知其因阴道流血且分泌物增加使用头孢妥仑匹酯预防感染，目前已使用1周，患者阴道流血等症状已缓解，并无特殊不适，故及时建议停止使用抗菌药物，对促进抗菌药物等药物的合理使用十分必要。同时，复发性患者同时承受的心理较大，需要得到舒缓。一项纳入301例RPL女性的研究显示，RPL女性与无RPL的女性相比，抑郁症的发生率升高至4倍(8.6% vs 2%)，巨大压力的发生率翻倍(41% vs 23%)[16, 17]。因此，缓解患者妊娠压
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使用PCNE-DRP分类并进行总结，对于了解该类疾病患者用药问题十分重要，了解复发性流产患者用药过程的药物相关问题，对于在门诊有意向地询问单个患者是否存在该问题可及时了解和解决用药安全问题，使治疗方案更为合理安全[18]。该患者治疗过程中有两个药物相互作用，碳酸钙容易引起便秘，患者怀孕后受孕激素影响肠蠕动减慢，再加上后期增大的子宫压迫肠道可能会进一步加重便秘；其次，头孢妥仑匹酯在病人病情好转情况下，无持续使用的必要性故停药。针对单个患者药师及时发现药物相关问题，并进行分类记录，对所有就诊RPL患者药物相关问题进行总结对于指导后续的药学门诊具有十分重要的意义，药师可以快速针对性的进行问询，并及时发现和处理药物相关问题，保证RPL患者的安全合理用药。
力，顺利妊娠并分娩十分重要。建立用药档案必要时随访，让患者感受到医务人员的关注和重视，对于缓解患者心理压力，安心保胎具有一定的帮助。
4 结论
复发性流产患者用药复杂，可供参考的临床指南及高质量证据缺乏，导致该疾病的诊疗面临诸多困难。药师与医师协作，可充分发挥药师的专业优势，及时配合医生处理患者治疗中复杂的药物问题，为患者提供用药疑惑解答，用药教育和用药监护等药学服务，可帮助患者顺利妊娠。药师参与复发性流产患者的治疗，对解决复发性流产患者复杂的用药问题十分必要，在复发性流产患者保胎过程中发挥了重要作用。
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一例小青龙汤加减治疗哮喘的药学监护
黄楠，邢琪昌，陈佳，江雅琴，刘征*（湘潭市中心医院药学部，湘潭 411100）
摘 要 目的:探讨中药临床药师参与临床合理用药方式。方法:中药临床药师参与一例哮喘患者的中医药治疗，协助医生制定处方，给予患者用药指导，增加患者的依从性和中药疗效。结果:医生采纳药师建议，患者服药期间未发生不良反应，经过治疗患者康复出院。结论: 中药临床药师参与中医药治疗过程，能够帮助临床医师选方用药更合理，能够增加患者服药依从性，增加用药疗效，促进合理用药。
关键词 小青龙汤；哮喘；药学监护
哮喘作为一种常见的慢性疾病，给患者本人、家庭和社会带来较大的经济负担[1]。临床常分为缓解期和急性加重期，可引起明显的呼吸道症状、活动受限，急性加重期的突发事件，有时需紧急就诊，并且有可能危及生命。临床表现多为咳嗽、咳痰、气促、胸闷、呼吸困难等，严重者或合并唇甲发绀、心悸浮肿等。哮喘其发病机制复杂，病情迁延难愈、反复发作。中医认为[2]，哮喘属中医“哮病”范畴，是因顽痰内伏于肺，每遇外感风寒或内伤引触，痰阻气机，肺失宣降，痰气相搏，气道痉挛而出现的阵发性痰鸣气喘疾患。临床治疗西医主要通过吸入性糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂控制哮喘发作，缓解哮喘症状。中医在治疗哮喘方面有其独特的优势，在辩证的前提下给予恰当的方剂，每每能获得很好的疗效。本文就一例小青龙汤加减治疗哮喘的过程进行分析，以期为临床医师和中药临床药师提供更多治疗哮喘的中医思路；同时也为中药临床药师参与临床实践，促进中药合理用药找到突破口。
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1.1 一般信息
患者林某，女，86岁。因“反复咳嗽、咳痰、气促10余年，加重4天”于2018-07-24由门诊拟“慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺部感染”收入院。患者于10余年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、气促，痰色白、质稀，晨起明显，为秋、冬季多发，无咯血、盗汗，无发热、头痛，无心悸水肿，无夜间阵发呼吸困难。咳嗽、咳痰不适每年累计时间超过三个月，连续超过2年。曾多次于我院住院治疗，最近一次住院时间为2018-02-04至2018-02-13，诊断为“1.慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染；2.支气管哮喘；3.肺大泡；4.周围型肺癌待排；5.高血压病2级 很高危 高血压性心脏病 心功能2级；6.心律失常 窦性心动过速；7.低蛋白血症；8.电解质紊乱”。经抗炎、解痉平喘、祛痰等治疗后，症状好转出院。4天前患者受凉后咳嗽、咯痰、气促加重，无发热恶寒，无胸痛咯血，遂今日来我院门诊就诊，为求进一步系统治疗，由门诊拟慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染收入我科。入院症见：咳嗽，咳痰，痰为白色、质稀，气促，活动后加重，无咯血，无胸痛，无恶寒发热，无鼻塞流涕，无心悸、无呕吐、无腹痛，纳一般，眠一般，大便调，色黄，一日一行，小便调，色黄。舌淡红，苔白腻，脉浮滑。近期体重无明显减轻。入院诊断为：中医诊断：1.肺胀 证型：痰浊阻肺；西医诊断：1.慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染，2.支气管哮喘，3.肺大泡，4.周围型肺癌待排，5.高血压病3级 很高危 高血压性心脏病 心功能2级。
1.2 相关检查结果
7月24日血常规：白细胞12.97×109/L↑，嗜酸细胞0.01×109/L↓，中性粒细胞11.11×109/L↑，NE% 85.70↑，血红蛋白141g/L，血小板216×109/L；尿干化学12项（-）；降钙素原(PCT) 0.03ng/ml；C反应
1 病史摘要
蛋白：5.7mg/L↑；血气分析：血液PH值7.361，动脉血CO2分压47.80mmHg↑，动脉血O2分压103.90mmHg↑，HCO3浓度26.5mmol/L↑；急流感病毒A+B、急登革病毒NS1抗原、凝血4项+D-D、急脑钠肽(BNP)、急心梗5项、生化8项、HIV+梅毒2项、肺炎支原体抗体和痰涂片均为（-）。7月28日血常规：白细胞7.95×109/L↑，嗜酸细胞0.01×109/L↓，中性粒细胞6.73×109/L↑，NE% 84.60%↑，血红蛋白141g/L，血小板125×109/L；降钙素原(PCT) 0.02ng/ml；C反应蛋白：3.1mg/L↑。2017年12月18日肺功能示：1.轻度阻塞性通气功能障碍。2.支气管激发试验阳性。2018年8月6日肺功能示：1.轻度阻塞性通气功能障碍。2.支气管激发试验阴性。
1.3 简要治疗经过
患者因“反复咳嗽、咳痰、气促10余年，加重4天”入院，中医诊断：1.肺胀 证型：痰浊阻肺；西医诊断：1.慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染，2.支气管哮喘，3.肺大泡，4.周围型肺癌待排，5.高血压病3级 很高危 高血压性心脏病 心功能2级。住院期间西医给予抗感染、解痉平喘、止咳化痰、护胃等常规治疗。中医先给予二陈汤合三子养亲汤加减，处方如下：茯苓15g、法半夏10g、炙甘草10g、陈皮10g、莱菔子10g、紫苏子10g、炒白芥子10g，加水800ml，煎取200ml，饭后服，内服，一日一剂，3剂。服用二陈汤合三子养亲汤加减后效果不明显，改予定喘汤加减，处方如下：蜜麻黄10g、紫苏子15g、炙甘草10g、蜜款冬花15g、黄芩片15g、姜半夏10g、桑白皮15g、燀苦杏仁10g，加水800ml，煎取200ml，饭后服，内服，一日一剂，3剂。服药后，患者情况大致同前，中药临床药师和临床医师讨论后提出患者为外有表邪内有水饮，建议小青龙汤加减解表化饮止咳，拟方如下：蜜麻黄10g、桂枝15g、干姜10g、白芍10g、细辛3g、姜半夏10g、五味子10g、燀苦杏仁10g、蜜款冬花10g，上方加水800ml，煎取200ml，饭后服，内服，一日一剂，8剂。2018年8月
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6日肺功能示：1.轻度阻塞性通气功能提醒临床医生要警惕患者茶碱中毒症状的发生；同时提前对患障碍。2.支气管激发试验阴性。该结果提示患者哮喘已经康复。患者经治疗，入院症状改善，现病情平稳，于8月7日出院。
2 分析与讨论
2.1 哮喘的病因病机
在中国古代无哮喘之名，直到宋代首次提到哮喘之名[3]，且在明代以前哮与喘并无明确区分。哮喘可归属于中医“喘鸣”、“上气”、“哮吼”、“呷咳”等范畴。早在《黄帝内经》中对哮喘的病因病机就有详细的阐释。如：《素问•太阴阳明论》曰∶“犯贼风虚邪者，阳受之。阳受之则入六腑，入六腑则身热不时卧，上为喘呼”；《灵枢•五邪篇》曰∶“邪在肺，则病皮肤痛，寒热，上气喘，咳动肩背”；《素问•逆调论》曰∶“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也。夫水者，循精液而流也。肾者水脏，主津液，主卧与喘也”。上述均详细描述了六淫之邪与哮喘的关系，表明六淫之邪是诱发哮喘的外在因素。同时指出诱发哮喘的常见外在因素以风、寒、热、水等为主。此外，《内经》认为情志不畅为哮喘的内在因素，如《素问•经脉别论》和《素问•举痛论》中“有所堕恐，喘出于肝”、“有所惊恐，喘处于肺”、“怒则气上”、“劳则喘息汗出”等均指出七情能导致哮喘。《内经》还指出，体质和气候、饮食也与哮喘息息相关。
对哮喘的病机论述依然最早见于《黄帝内经》，如《灵枢•五邪》曰：“邪在肺，则病皮肤痛，寒热，上气喘，汗出，咳动肩背”，明确指出哮喘的发病部位为肺，外邪袭肺导致哮喘。此外，《黄帝内经》还提出脾、肾也是哮喘发作的重要脏腑。如《素问•五脏生成》篇云：“咳嗽上气，厥在胸中，过在手阳明、太阴”，说明哮喘与脾胃和肺有关，胃气不降上犯于胸可导致咳嗽上气。《素问•水热穴论》曰∶“故水病下为肿
大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病，故肺为喘呼，肾为水肿，肺为逆不得卧”，指明了水病导致哮喘，肾为水之下源，肺为水之上源，因此肾病也能导致哮喘。
2.2 哮喘的辨证论治
哮喘主要分为实喘和虚喘[4]。实喘症见呼吸长有余，呼出为快，气粗声高，伴有痰鸣咳嗽，脉数有力。虚喘病程较长，病势徐缓，时轻时重，遇劳则甚，症见呼吸短促难续，深吸为快，气怯声低，少有痰鸣咳嗽，脉相微弱或浮大中空。实喘包括：（1）风寒袭肺，治法宣肺散寒，方药选择麻黄汤或三拗汤或小青龙汤等；（2）表寒肺热，治法散寒泄热，宣肺平喘，方药选择麻杏石甘汤；（3）痰热郁肺，治法清泄痰热，方药选择桑白皮汤；（4）痰浊阻肺，治法化痰降逆，方药选择二陈汤合三子养亲汤；（5）肝气犯肺，治法开郁降气平喘，方药选择五磨饮子。虚喘包括：（1）肺气虚，治法补肺益气，方药选择补肺汤合玉屏风散；（2）肾气虚，治法补肾纳气，方药选择肾气丸合参蛤散；（3）正虚喘脱，治法扶阳固脱，镇摄肾气，方药选择参附汤合黑锡丹。该患者咳嗽，咳痰，痰多为白色，气促，活动后加重，无咯血，无胸痛，无恶寒发热，无鼻塞流涕，无心悸、无呕吐、无腹痛，纳一般，眠一般，二便调。舌淡红，苔白腻，脉浮滑。根据上述辩证患者属于风寒袭肺型实喘。
2.3 小青龙汤的辨证要点
通过查阅文献，发现刘渡舟教授对小青龙汤的应用总结最为详细。刘教授应用小青龙汤依据6个辨证要点[5]。一、辨气色。小青龙证，为水寒射肺，或寒饮内伏。寒饮为阴邪，必羁縻阳气，而使心胸之阳不温，如是则荣卫之行涩，而不能上华于面，故患者面部呈现黧黑之色，我们管它叫做“水色”；或两目周围呈现黑圈，互相对称，我们管它叫做“水环”；或者，在患者的头额、鼻柱、两颊、颏下的皮里肉外
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显现黑斑（如同妇女妊娠蝶斑），我们管它叫“水斑”。二、辨脉。小青龙证为寒饮之邪，故脉见弦，弦主饮病；抑或脉浮紧，则为表寒里饮俱实之征；如果寒饮内伏，浸循日久，其脉见沉，沉主水病。然须注意的，凡尺脉迟，或尺脉微，抑或两寸濡弱无力，是为心肾先虚，荣气不足，血少故也。这样，就不要滥用小青龙汤而发虚人之汗。三、辨舌。小青龙证为水饮凝滞不化，肺寒津凝，故舌苔多呈水滑；舌质一般变化不大，惟阳气受损以后，则舌色淡嫩，此时用小青龙汤必须加减化裁，而不能原方照搬不变。四、辨痰涎。小青龙汤治肺寒金冷，津凝气阻之证，所以，咳嗽必然多痰，痰咯较爽。因系寒性水饮，故痰涎清稀不稠，形如泡沫，落地则顷刻化水。然亦有咳出之痰，明亮晶彻，形同鸡蛋清状，亦属寒凝津聚，必冷如凉粉，口舌感凉而为辨。五、辨咳喘。小青龙证在咳喘方面，有三种情况，临证时务须分清。一种是咳重而喘轻，如《伤寒论》第41条所说“伤寒，心下有水气，咳而微喘……”指咳嗽为重，而气喘反微的证情。另一种是喘重而咳轻，如《金匮·痰饮咳嗽病》说的“咳逆倚息，不得卧，小青龙汤主之”是指喘息为重，而咳嗽为轻的证情。第三种是咳喘皆重的证候，如《痰饮咳嗽病篇》说的“膈上病痰，满喘咳吐，发则寒热，背痛腰疼，目泣自出，其人振振身晡剧，必有伏饮”，是说咳与喘同时俱重的病候。六、辨兼证。小青龙证为水饮之证，除咳喘外，由于水邪变动不定，而有许多兼证出现：如水寒上犯，阳气受阻，则兼噎；水寒中阻，胃气不和，则兼呕；水寒滞下，膀胱气化不利，则兼少腹满而小便不利；若外寒不解，太阳气郁，则兼发热，头痛等证。刘教授认为，六个证候环节也不必悉具，但见其中的一两个主证而无讹误，便可使用小青龙汤治疗。根据以上六条辨证要点，该患者痰多色白易咳出，咳重喘轻，活动后加重，苔白腻，脉浮滑，有使用小青龙汤指征。
3 小结与体会
小青龙汤出自汉代医学名著《伤寒杂病论》，医圣张仲景用治疗
龙汤方解众多，笔者认为成无己对其理解最为透彻。《伤寒明理论》：“麻黄味甘辛温，为发散之主，表不解应发散之，则以麻黄为君。桂味辛热，甘草味甘辛，甘辛为阳，佐麻黄表散之，用二者所以为臣。芍药味酸微寒，五味子味酸温，二者所以为佐者，寒饮伤肺，咳逆而喘，则肺气逆。《内经》曰：肺欲收，急食酸以收之。故用芍药、五味子为佐，以收逆气。干姜味辛热，细辛味辛热，半夏味辛微温，三者所以为使者，心下有水，津胞不行，则肾气燥。《内经》曰：肾苦燥，急食辛以润之。是以干姜、细辛、半夏为使，以散寒水。逆气收，寒水散，津胞通行，汗出而解矣。”现代临床多用于证属寒饮伏肺的支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎和肺间质纤维化等多种肺部相关疾病 [6-8]。该患者入院症见痰多咳喘，给予二陈汤加三子养亲汤，后给予定喘汤，效果均不好。究其原因仍为辩证不准确，患者痰多且色白、质稀，咳喘，还存在脉浮滑，晨起症状明显，秋冬季节多发等特点。痰多且色白、质稀，咳喘均为水饮伏肺之证；脉浮为表证，脉滑为水饮；晨起症状明显，秋冬季节多发表明患者体内有寒饮，外寒引动内饮则发病，故选择小青龙汤加减后效果明显。
临床医师和中药临床药师在临床应更加全面的收集患者信息，更加仔细的辩证患者证型，关注患者临床特征性症状，抓住主要矛盾，为患者提供更好的中医药服务。此外，中药临床药师还应提醒患者服用中药期间可能出现的一些症状或不良反应等。该患者服用小青龙汤，方剂中含有麻黄，一些体质虚弱的患者服用含有麻黄方剂容易导致心慌心悸现象发生，中药临床药师在患者服药前已告知患者上述现象，能够提高患者服用的依从性，进而增加疗效，该患者服药期间并未发生麻黄不良反应。
哮喘患者常服用茶碱类药物，有文献报道麻黄与茶碱类药物存在相互作用[9]，二者联合应用不如单独应用效果明显，但联合应用可使二者的不良反应明显增加[10]。该患者同时也在服用氨茶碱，故
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中药临床药师者进行用药教育，告诫患者常见茶碱中毒症状，并叮嘱其出现典型茶碱中毒症状及时告知医生和中药临床药师。
中药临床药师通过自身对古代经典的学习，不断提升自身的知识水平，在临床辩证方面能够帮助临床医师辩证更加准确，在服药方面能够指导患者正确服药，提前熟知不良反应提高患者服药依从性；同时在临床实践中多关注中西药联合应用产生的相互作用，避免不良事件发生，提高合理用药。
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太阳伤寒表实证—麻黄汤
刘征，陈佳，江雅琴（湘潭市中心医院临床药学科， 湘潭 411100）
【组成】麻黄三两，去节、桂枝二两，去皮、甘草一两，炙、杏仁七十个，去皮尖。
【用法】上四味，以水九升。先煮麻黄，减二升，去上沫，内诸药，煮取二升半。去滓。温服八合。覆取微似汗。不须啜粥。余如桂枝法将息[1]。
【功效】发散风寒，宣降肺气。太阳伤寒表实证。
【主治】主症：恶风寒，发热，头痛，骨节疼痛，无汗，脉浮。或现症：项强、身疼腰痛；不欲食、呕逆；咳喘，或胸满；或初病之日患者暂时未发热而仅恶寒（其实此时量体温多半有发热），半日后或第二日即感到发热而恶寒；脉浮兼紧，或脉浮数，或但浮而不弱；舌质多正红，舌苔一般为薄白苔。
【方解】参照邓中甲主编的《方剂学》[2]，认为本方主治外感风寒，卫阳被遏，涉及营分。麻黄为君药，具有发散风寒，宣肺平喘两个作用。桂枝为臣药，既能解肌发表，还能温经止痛；它解肌和开腠协同，桂枝和麻黄相须，增强发汗解表力量。杏仁在这里降肺气为主。杏仁实际上“宣”力量也有，较小，历来认为降为主。杏仁和麻黄相配，针对次要兼证，解决次要兼证。因为一宣一降， 宣降肺气，可以起到止咳平喘的作用。甘草作为使药，它主要调和药性，缓和麻、桂的峻烈之性，避免汗之太过。
【临床用药思考】
药物治疗网青年药师专刊2022年11月第4期
·中药本草·
1. 麻黄先煎去上沫问题：经查阅文献[3]，麻黄先煎去上沫问题上存在争议。但根据2020年《中国药典》麻黄并未记载该煎煮方法，笔者曾煎煮45g麻黄30分钟以上，并未发现明显上沫，因此笔者建议不需先煎去上沫，但古代典籍记载上沫可致烦，临床使用时需多关注患者反应。
2. 药物剂量问题：国家中医药管理局2020年5月26日发布的《古代经典名方关键信息表（7 首方剂）（ 征求意见稿）》中将汉方一两折算为13.8 g，但是从临床实践和使用习惯的角度来看，学者们认同汉代一两为3 g[4]。麻黄汤作用峻猛，从安全角度考虑，笔者建议麻黄汤中一两折合为3 g。
3. 甘草是用炙甘草还是生甘草：原方中“甘草 二两 炙”，经过查阅文献，汉代的炙，并非蜜炙，应是以简单的火烤法直接烤炙。现在市面的炙甘草为蜜炙甘草，偏于补中缓急。二者虽有差别，但炮制目的相似，均可减少生甘草性寒目的。临床调查显示[4]，麻黄汤中甘草多用炙甘草，临床疗效可，因此笔者建议用炙甘草。
【用药监护要点】
1.中病即止，避免“过汗”的发生。以通身出小汗，时间维持在2-4小时为宜。
2. 凡阴血亏虚、阳虚之体者，如淋家（湿热伤阴小便淋疼者）、疮家（身生疮毒久而伤血）、衄家（营血虚而有热所致的常衄血者）、亡血家、阴虚内热之体而现咽喉干燥者、以及营虚血少而现脉尺中迟者等，即使兼有太阳表证，皆禁用麻黄汤辛温峻汗发表，以免更伤阴血和阳气而变生他证。
3. 本证虽常有高热一证，但不宜用冰敷等物理降温法。理由是：本证为风寒闭表之证，且多为感受外寒所致，若用冰敷等法治疗，是以寒治
寒，助邪闭表[5]。
4. 麻黄汤与茶碱类西药联用时需监测患者心率以及睡眠情况。
【患者用药教育】
1. 服一剂后若汗不出，当日可继服一剂。如通身出小汗，且时间能够维持2小时以上可停服。
2. 药后避风，静卧温覆取微汗。饮食宜清淡,忌食生冷、荤油厚腻、奶酪、腐败恶臭之类食品。
【经方原条文梳理】
辨太阳病脉证并治中
第35条 太阳病。头痛发热。身疼腰痛。骨节疼痛。恶风无汗而喘者。麻黄汤主之。
第36条 太阳与阳明合病。喘而胸满者。不可下。宜麻黄汤。
第37条 太阳病。十日以去。脉浮细而嗜卧者。外已解也。设胸满胁痛者。与小柴胡汤。脉但浮者。与麻黄汤。
第46条 太阳病。脉浮紧。无汗。发热。身疼痛。八九日不解。表证仍在。此当发其汗。服药已。微除。其人发烦。目瞑。剧者。必衄。衄乃解。所以然者。阳气重故也。麻黄汤主之。
第51条 脉浮者。病在表。可发汗。宜麻黄汤。一法用桂枝汤。
第52条 脉浮而数者。可发汗。宜麻黄汤。
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第55条 伤寒脉浮紧。不发汗。因致衄者。麻黄汤主之。
辨阳明病脉证并治
第232条 脉但浮。无余证者。与麻黄汤。若不尿。腹满加哕者。不治。
第235条 阳明病。脉浮。无汗而喘者。发汗则愈。宜麻黄汤。
【鉴别诊断】
1. 与三拗汤鉴别
麻黄汤有明显风寒犯营分症状，如四肢关节疼痛明显，因此麻黄汤中加桂枝；而三拗汤则没有风寒犯营分症状，主要为风寒侵犯太阳经，影响肺气宣降，而无明显营分病变症状，故三拗汤中无主要入营分的桂枝。
2. 与麻黄加术汤鉴别
麻黄汤病因主要是风寒，而麻黄加术汤病因主要是风寒夹湿。因此前者主要是四肢关节疼痛，无明显重着感；而后者夹湿，四肢疼痛可能并不明显，但重着感明显。
3. 与大青龙汤鉴别
麻黄汤病机为风寒犯太阳之表，并未化热；而大青龙汤病机为风寒犯表，表寒郁而化热。故前者无明显烦躁症状，而后者怕冷更明显，且伴有明显烦躁症状。
【现代临床应用】
通过知网，以主要主题：麻黄汤，为检索条件，整理汇总近五年期刊收录麻黄汤的临床应用情况如下[6-9]：
1. 呼吸系统 麻黄汤治疗普通感冒、流行性感冒、慢性支气管炎合并肺气肿、喘息型支气管炎等的临床疗效确切，有助于缓解患者临床症状，提高肺功能，且安全性较高。
2. 泌尿系统 麻黄汤治疗小儿遗尿症的临床效果显著，能明显减少患儿遗尿次数，提高治愈率。
3. 骨关节病 麻黄汤加减用于治疗风寒导致的肩关节周围炎、尿酸性关节炎、骨折部位持续肿胀不消可显著缓解临床症状。
4. 神经系统 麻黄汤加减治疗风寒导致的臂丛神经痛临床疗效显著。
5. 月经病 麻黄汤加减可作为“提壶揭盖法”的代表方用于治疗闭经病，临床疗效可。
6. 消化系统 麻黄汤加减逆流挽舟止泄泻用于治疗急性肠炎临床有报道。
7. 其他 麻黄汤用于急性荨麻疹、面部水肿、变应性鼻炎、嗜睡等疾病均有治疗作用。
【现代药理研究】
现代药理研究表明麻黄汤对实验动物有增加汗腺分泌、唾液分泌作用，还有降低体温、镇咳、祛痰、抑制口腔粘膜上皮纤毛运动以及扩张支气管等作用[10]。此外，有文献报道，高剂量组麻黄汤对实验动物有一定的升高血压作用[11]。
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参考文献
[1] 熊曼琪.《伤寒论》[M].人民卫生出版社.2019年6月第2版.
[2] 邓中甲.方剂学[M].人民卫生中国中医药出版社.2012年2月.
[3] 成睿珍, 张春艳, 高大伟. 麻黄"去节,先煎去沫"理论及其解说的古今考证[J]. 中国现代中药, 2016(5):657-660.
[4] 刘艳, 张国媛, 陈莎, 等. 经典名方麻黄汤的处方考证及历史沿革分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, v.27(01):15-24.
[5] 姚荷生, 姚梅龄, 伍炳彩. 《伤寒论》证候分类纲目——太阳伤寒表实证[J]. 江西中医药, 2010(01):5-9.
[6] 古力波斯坦·帕尔哈提,古丽扎尔·塔衣木. 麻黄汤治疗慢性支气管炎合并肺气肿的临床疗效评价[J]. 中国保健营养,2018,28(22):136.
[7] 王冬梅. 麻黄汤治疗小儿遗尿症的临床效果[J]. 临床医学研究与实践, 2020, v.5(13):146-147.
[8] 王兆停. 经典名方"麻黄汤"的妙用[J]. 光明中医, 2015(6):1344-1344.
[9] 王淞, 潘琳琳, 朱俊楠, 等. 国医大师张志远运用麻黄汤加减的经验[J]. 中华中医药杂志, 2020, 35(4):1801-1803.
[10] 田安民, 蔡遂英, 张玉芝,等. 麻黄汤与桂枝汤药理作用的比较[J]. 中医杂志, 1984(08):65-68.
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