上海医疗器械简讯 2024年第1期

总第441期

2024年第1期

目录

CONTENTS

要闻简报

04 医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册       审查指导原则发布

04《医疗器械经营质量管理规范》线上宣贯会        召开

行业资讯

06  国家药监局医疗器械监管科学研究基地 

    （武汉大学） 以平台建设赋能科学监管

协会工作

会员动态

08  上海市开展医疗器械监管公益大讲堂活动

09  协会口腔专委会召开四届一次理事会议

10  贝朗中国 连续八年获得“中国杰出雇主”认证

11  波士顿科学宣布达成Axonics, Inc.医疗技术        公司收购协议

目录

CONTENTS

监管信息

12  第四季度医疗器械监管风险会商会召开

12  天津市药监局第五监管办完成第一类医疗器械

      备案清理工作

13  两场器审工作座谈会获企业点赞

讲座

16  以监管科学研究之“进”拓药械组合产品研发        创新之路

新会员介绍

19  杭州欧软信息科技有限公司

   （会员号：002207）

知识窗

20  缘对缘修复术为二尖瓣反流患者提供更优治        疗方案

研发聚焦

14  骨科植入物国产化步伐加快

要闻简报

       近日，国家药监局医疗器械技术审评中心发布《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》（以下简称《指导原则》），进一步引导医疗器械真实世界研究规范开展。

      《指导原则》是结合目前积累的经验，进一步细化医疗器械真实世界研究设计和统计分析的一般要求，适用于医疗器械真实世界研究，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂真实世界研究。在当前发展阶段，真实世界证据在医疗器械临床评价中，主要作为已有临床证据的补充。

      针对真实世界研究方案设计考虑，《指导原则》提出，应根据产品预期适用范围和产品技术特征，结合已有证据，在方案中阐明真实世界研究拟解决的安全有效性问题，明确研究目的；评估是否具备开展真实世界研究的客观条件；选择恰当的真实世界研究设计类型；考虑到不同类型真实世界研究实施过程存在差异，建议将实施过程以流程图的形式呈现；研究方案需预先明确研究目标人群，目标人群定义应清晰明确等。

      《指导原则》规定，真实世界研究需要包括详细具体的统计分析计划，明确具体采用的统计方法和参数设定，以及统计方法和参数设定的理由和依据；预先根据不同的分析目的定义不同的数据集；未采用随机分组的真实世界研究设计需预先确定需调整的混杂变量，尽可能识别所有混杂变量，以便在设计和统计分析阶段控制混杂偏倚等。

医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查

指导原则发布

要闻简报

宣贯会召开，吸引了68万人次在线观看。国家药监局医疗器械监管司司长王者雄、医疗器械监管司监管二处处长杨志强在线解读相关政策，中国健康传媒集团董事长吴少祯致辞。

      2023年12月7日，国家药监局发布新修订《规范》，以适应新形势下医疗器械经营监管与质量管理工作需要，规范医疗器械经营活动，保障医疗器械产品质量安全。《规范》自2024年7月1日起施行。

        在宣贯会上，王者雄结合我国医疗器械经营行业发展状况，讲解了《规范》修订背景和总体情况，提出贯彻实施要求。他强调，为适应上位法变化以及行业新政策、新业态，国家药监局修订并发布了《规范》。各医疗器械经营企业要严格按照《规范》要求，进一步强化质量管理体系理念，加大内部培训力度，严格落实定期考核制度；按照《规范》和质量管理自查制度要求开展自查，及时发现质量管理体系漏洞和质量安全隐患；持续改进质量管理体系，保证符合《规范》要求。各级药品监管部门应大力开展宣贯培训，分别对企业主要负责人、基层监管人员组织开展培训；结合《规范》实施，加强监督检查，持续开展医疗器械经营企业质量管理的规范、整改、提升工作。

        杨志强逐条解读了《规范》重点内容，分析了新模式和新业态质量管理要求，分享了医疗器械经营环节常见违法违规行为警示案例。他介绍，《规范》由原来的九章66条修订为十章116条。其中，“质量管理体系建立与改进”一章为新增章节；其他章节名称不变，但内容均有调整、扩充。针对医疗器械经营环节出现的新业态和新经营方式，《规范》新增自动售械机质量管理、多仓协同的管理、直调运营的质量管理、临床确认后销售产品管理等内容。《规范》既提出了合规要求，也给出了医疗器械经营环节质量管理的方法和指导；既有利于企业实施质量管理，符合监管要求，又能促进企业持续提升质量管理能力，建立企业核心竞争力。

《医疗器械经营质量管理规范》线上宣贯会召开

       近日，由国家药监局医疗器械监管司、中国健康传媒集团联合主办的《医疗器械经营质量管理规范》（以下简称《规范》）线上

行业资讯

2021年底，在国家药监局指导下，武汉大学牵头，联合湖北省药监局共同成立国家药监局医疗器械监管科学研究基地（武汉大学）（以下简称基地），致力于开发医疗器械监管新工具、新标准、新方法，提高我国医疗器械监管科学水平。

基地自成立以来，得到了各级政府部门以及武汉大学的政策支持。针对医疗器械科学监管需求，基地紧密结合人工智能等新技术、新产品、新业态的发展趋势，在湖北省药监局的支持与指导下，定期召开学术研讨会议，开展合作与交流，努力建设集政产学研用结合、促进成果转化及行业发展、深化监管科学研究于一体的交流平台，共同推动医疗器械产业健康快速发展。

打造服务监管的专业平台

基地全力建设服务医疗器械监管的专业平台。针对新时期医疗器械标准管理进行研究并提出意见，创新性地制定一批覆盖面广、适用性强、准确性高的质量标准体系、性能指标及测评指南，如对用于肿瘤早筛的液体活检体外诊断试剂提出专家审评意见、参与医用导管固定装置注册审查指导原则制定等。同时，结合基础性研究和检验检测能力，对新技术、新材料、新产品开展安全有效性评价。

基地围绕人工智能算法模型、医疗大数据应用、高端智能影像设备、泛血管介入、光纤传感器等新兴医疗技术的监管专业问题进行集中攻关。组织专家团队筹建脑出血CT影像数据库，后续将利用该数据库与湖北省医疗器械质量监督检验研究院的新算法研究相结合，开发人工智能影像软件检测新工具，为部分人工智能CT影像软件检测与审评提供新思路。目前，该项目形成的专家共识初稿已投稿权威期刊，为后续申请团体标准做准备。同时，基地还联合企业共同开发肿瘤放疗医疗器械全周期质量监管平台，加快建设保障大型诊疗设备运行状态监管的技术支撑体系。

此外，基地还积极参与申报国家及省部级医疗器械及监管科学相关项目，如牵头申报的“基于智能物联网的多导联心电采集装置与智能监护平台”作为揭榜单位项目成功获批工信部、国家药监局共同发布的2021年人工智能产业创新任务揭榜挂帅项目；牵头申报科技部“诊疗装备与生物医用材料”重点专项2022年度定向项目，并参与该重点专项指南的“监管科学与共性技术研究方向”编制工作，为医疗器械监管科学及共性技术研究提供新思路。

行业资讯

国家药监局医疗器械监管科学研究基地（武汉大

学） 以平台建设赋能科学监管

       打造研究成果的转化平台

　　基地跟踪医疗器械领域前沿技术与发展趋势，结合临床和监管需求，于2023年以开放项目的方式资助了6个医疗器械监管科学技术发展项目，包括生命支持设备、激光技术设备、肿瘤诊断等创新医疗器械的监管科学研究。在资助的过程中，基地瞄准新研究团队和新技术思路，加大了对监管科学发展潜力的挖掘；同时，相关研究人员强化了对医疗器械监管科学的理解，为未来更好地开展监管科学研究做好铺垫。在项目推进过程中，基地将重点加强与审评部门沟通，及时将相关成果应用于临床和医疗器械监管领域。

　　在资助项目的同时，基地还保持与国内外有实力、有特色、有优势的医疗器械研发企业交流合作，着重针对患者急需但仍缺乏市场准入或监管条件的医疗器械的审评技术、标准指标进行合作研究与精确验证，确保又好又快地完成新型产品的质检配套技术和标准，促进研究成果转化落地并服务国内医疗器械产业发展和地方经济发展。例如，基地整合医学影像学、遥感学等多学科资源，推动研究团队与影像设备研发企业合作，联合攻关自主导航移动平台、移动减震结构研究等术中CT领域重点技术难题，聚焦高端医疗器械创新研发及其监管研究。基地通过调研发现，光纤传感器在呼吸道、泌尿道等自然腔道以及颅内疾病的应用前景广阔，于是联合工科团队进行创新型医疗器械研究与监管方式创新总结，为更多光纤传感器相关医疗器械投入临床使用打下基础。

　　打造医疗器械产业的服务平台

　　基地针对使用新兴技术的医疗器械发展瓶颈问题进行研究和分析，引导生产企业关注产品的数据质量控制、算法泛化能力以及临床使用风险等问题。立足于武汉大学优势学科及成果，基地联合医疗器械产业界共同组建研究团队，在重点难点技术方面开展针对性研究，例如与珞珈实验室联合开展影像学设备难点攻关研究。基地连续两年参与医疗器械安全宣传周系列活动，参加湖北省医疗器械高质量发展论坛等系列产业发展论坛，积极与产业互动，为湖北省医疗器械产业发展贡献力量。

　　今年湖北省药监局发布的《关于支持生物医药产业创新发展服务“先行区”建设的若干措施》提出，支持武汉大学、华中科技大学两个国家药监局医疗器械监管科学研究基地和省内4个国家药监局重点实验室与医药企业深度合作，推动科研成果尽快转化、裂变增值。基地将发挥多学科专业优势，持续聚焦新工具、新方法、新标准，为医疗器械科学监管提供现代化、与时俱进的监管手段。与此同时，也将积极组织专业力量，合力建设监管科学学科，补齐学科发展与规划短板，为建成全面与国际接轨的监管专业人才培养模式提供创新思路。

协会工作

上海市开展医疗器械监管公益大讲堂活动

       由上海市药品监督管理局主办、上海医疗器械行业协会承办的2023年度医疗器械监管公益大讲堂培训已于11月全部完成。今年的医疗器械监管公益大讲堂采用集中宣讲和分类辅导相结合的方法开展，总计培训12期，3551位企业法人、主要负责人、管理者代表等参加了培训，企业学习热情高涨。

      近年来，医疗器械有大量的政策法规、制度标准出台，做好政策宣贯尤为重要。今年大讲堂培训以集中宣讲开场，市药监局安监处、稽查局等部门领导均出席大讲堂为企业做政策宣贯培训。

        十场分类培训以生产企业的产品类型进行划分，培训内容更具针对性，通过线下授课的形式方便企业面对面交流，及时回应企业关切。培训过程中，还得到了机构及企业的大力支持，来自各个机构的专家及企业优秀代表百忙之中抽空制作课件并为学员进行授课。同时，为响应部分企业关于相关岗位人员学习的诉求，对相关课程进行录像并公开回放，线上参与人数达2193人。

      本年度大讲堂培训的顺利开展，在上海市药品监管局大力支持下，得到了企业的热烈欢迎。通过培训，增强了医疗器械生产企业的法律意识与责任意识，提高了从业人员的业务水平与工作能力，促进行业企业发展，切实保障人民群众用械安全！

协会工作

        2024年元月3日，协会口腔工艺专委会召开四届一次理事会议，10余家理事单位负责人出席了会议。会议由专委会理事长上海和胜精密齿科制作有限公司总经理王炼主持。

        专委会徐纪峰秘书长向全体理事单位负责人汇报了2023年专委会主要工作：

        1、积极配合市药监局口腔义齿专项检查工作：

        2、围绕上海市医疗保障局《关于做好本市口腔种植专用耗材价格治理有关工作的通知》和上海市医药集中招标采购事务管理所《关于开展牙冠类医用耗材挂网采购工作的通知》的要求，专委会向上海市医疗保障局相关部门书面递交了企业诉求：

        3、召开四届一次专委会换届大会，会议邀请市药监局相关领导出席。

        4、在《上海市药品监督管理局进一步加强本市定制式口腔义齿外协加工质量监管工作的通知》公布后，经协会专委会推荐，协会网站公布了可承接定制式口腔义齿增材制造外协加工业务的“口腔义齿加工制造中心”试点企业名单。

        5、持续为企业服务，专委会为部分义齿生产企业申请专精特新企业出具相关证明文件。全年为10余家企业进行注册咨询服务。

        与会代表希望协会专委会在2024年能继续服务好企业，及时反映企业诉求。同时利用上海义齿生产企业的品牌优势，开展相关产品团体标准的制定。

        最后，王炼理事长提出，希望专委会能和上海临床技工所合作，全面了解本市义齿生产企业规模、人员数量、技能、学历等，以利专委会能更有针对性引领行业发展。

协会口腔专委会召开四届一次理事会议

会员动态

会员动态

波士顿科学宣布达成Axonics, Inc.医疗技术公司

收购协议

       近日，波士顿科学公司（纽约证券交易所代码：BSX）宣布已签订Axonics, Inc. （纳斯达克股票代码：AXNX）收购案的最终协议。Axonics, Inc.是一家公开上市的医疗技术公司，主要致力于开发和出售用以治疗膀胱和肠道功能障碍的新型产品。收购价格为每股71美元，以现金交易，股权价值约为37亿美元，企业价值约为34亿美元。

        据估计，美国有近3,000万40岁及以上的成年人患有膀胱过度活动症（OAB），还有1,900万成年人深受大便失禁的困扰。这些症状会严重影响患者的生活质量、心理健康、睡眠、工作效率和社会活动。

        Axonics的产品组合包括用于提供骶神经调节术（SNM）的Axonics R20TM和Axonics F15TM系统。SNM疗法是一种用于治疗膀胱过度活动症（OAB）和大便失禁的微创手术。它通过向骶神经发送温和的电脉冲信号，调节膀胱的神经反射。临床研究表明，在长达两年的随访中，Axonics疗法显著改善了患者的生活质量，而且也未发生器械相关的严重不良事件。

        Meghan Scanlon波士顿科学高级副总裁兼泌尿事业部总裁指出：”我们很高兴能够将Axonics技术纳入到波士顿科学的产品组合中，这将使我们能够更好地服务于泌尿科医生，助力他们为慢性泌尿系统疾病患者提供更优的治疗方案。这项收购也使我们能够进入骶神经调节这一快速增长的领域，造福更多患者。“

        2023年1月，Axonics的第四代Axonics R20神经刺激器获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。这是一种可充电骶神经调节（SNM）设备，电池使用寿命长达20年甚至更久。此外，Axonics还拥有一款尿道膨胀水凝胶Bulkamid，用于治疗女性压力性尿失禁。

        一旦达成一般性成交条件，波士顿科学预计将在2024年上半年完成本交易。据估计，Axonics 2023年净收入达到3.66亿美元，较上一财年增长34%。Axonics的收入增势有望推动波士顿科学2024年的泌尿业务实现大幅增长。预计该交易将不会对波士顿科学2024年调整后每股收益（EPS）产生重要影响，在此之后则有所增加。根据美国通用会计准则（GAAP），由于存在摊销费用和收购相关的净支出，预计该交易的影响将更加摊薄。

贝朗中国 连续八年获得“中国杰出雇主”认证

       苏劲先生--贝朗医疗大中华区总裁

      “贝朗中国连续八年获得‘中国杰出雇主’认证，我深感自豪与荣幸。这是对贝朗长期坚持构建信任、当责、多元的组织和提升员工感受的高度认可。通过营造多元包容的工作环境、探索员工赋能新模式，我们为员工提供多样化的成长和发展的机会，从而为业务的可持续发展提供源源不断的动能，更好地服务病患和客户，保护与改善人们的健康。”

        孔晓玲女士--贝朗爱敦中国董事总经理

        “感恩贝朗中国管理团队和全体员工多年来的共同努力，贝朗得以再次获得中国杰出雇主认证。贝朗中国笃行多年，致力于打造多元的文化和心理安全的组织，致力于提供更佳的工作环境，我们取得了一定的成绩。未来，我们仍将一如既往，共创赋能，让员工能够充分发挥潜力，共同创造贝朗更美好的未来。”

        在贝朗，每位员工被赋能。公司高度重视每一位员工的职业发展，推出覆盖各个层面员工的学习发展项目，邀请内外部培训师为员工提供专业技能培训，赋能核心人才、提升管理能力，并制定可持续的人才梯队建设规划，为有潜力的员工开辟多元化的职业成长通道, 助力员工实现自身价值。

       在贝朗，每位员工被包容。信任、当责、多元是贝朗的企业文化核心。面向中高层管理人员的多元主题工作坊，以史为鉴，讨论并学习包容多元的力量。线上线下多元周活动，邀请来自不同职业背景、不同兴趣爱好的同事参与主题对话，交流心得感受，拉近各地各个岗位的员工彼此了解和学习。

        在贝朗，每位员工被认可。贝朗感恩员工为公司的发展付出的努力，坚持通过多元的形式激励认可员工。除了有市场竞争力的薪酬和福利外，每个团队和个人只要在某方面有突出表现，都有机会获得中国区、亚太区甚至集团层级的认可和表彰。

        在贝朗，每位员工被关爱。聚是一团火，散是满天星。所有一线员工以关爱项目连接在一起，齐心协力、合作共赢，帮助每一位同事更好地融入集体。各种团建和健康社团活动，在帮助员工提高身体素质的同时，提升员工对企业的归属感、幸福感和自豪感，从而能更高效地投入到工作中。

监管信息

第四季度医疗器械监管风险会商会召开

监管信息

1月8日，国家药监局器械监管司组织召开2023年第四季度医疗器械监管风险会商会。中检院、核查中心、评价中心、南方所、受理和举报中心、传媒集团等单位围绕第四季度医疗器械监督抽检、飞行检查、不良事件监测、网络销售、投诉举报和舆情监测等情况进行风险会商。局党组成员、副局长徐景和出席并讲话。

　　会议要求，各级药品监管部门要持续深化风险会商制度，进一步聚焦风险、聚焦产品、聚焦企业、聚焦处置，密切关注系统性、区域性、频发性等风险信号，严格落实风险处置，切实守好医疗器械质量风险底线。要督促指导辖区内监管部门开展风险会商，落实层层会商，有效提升风险防控水平。

　　国家药监局相关司局、直属单位负责同志和工作人员参加会议。

天津市药监局第五监管办完成第一类医疗器械备案

清理工作

        近日，天津市药监局第五监管办（以下简称第五监管办）精心组织、扎实推动，高质量完成辖区第一类医疗器械备案清理工作。

　　一是认真核实辖区内医疗器械备案人是否存在主体已注销、不在备案地址且无法取得联系等应当取消备案的情形，形成《第五监管办建议公告取消产品备案名录》，上报天津市药监局对口业务处室，作为公告取消产品备案的依据；二是组织企业核对国家药监局数据库中的备案信息，对产品备案信息缺失的，限期完成信息补录，对产品备案信息错误的，限期凭备案凭证联系天津市医疗器械质量监督检验中心纠正数据信息；三是梳理形成《辖区企业医疗器械备案不规范产品名录》，涉及12家企业生产的18个产品，监管人员逐一联系企业主要负责人，要求相关企业按照时限完成备案变更或取消备案。

　　在此次备案清理工作中，共有7家企业提交第一类医疗器械产品备案变更申请，涉及产品11个；4家企业完成6个产品备案标注，1家企业生产的1个产品建议公告注销。

两场器审工作座谈会获企业点赞

  “这是一次非常有价值、有意义的沟通。” 近日，在参加了国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）举办的医疗器械审评工作座谈会和体外诊断试剂审评工作座谈会后，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司法规总监汪新兵为器审工作沟通交流机制点赞。

        在岁末年初召开与行业和产业代表的座谈会，以解答企业申报过程中的难点，听取业界意见和建议，是近年来器审中心的工作惯例。今年，该中心考虑到体外诊断试剂的技术特点、审评要求及共性问题与其他医疗器械有所差别，为了提升交流效果，除召开医疗器械审评工作座谈会外，还单独召开体外诊断试剂审评工作座谈会。中国医疗器械行业协会、中国欧盟商会、先进医疗技术协会和62家医疗器械生产企业代表参加座谈。器审中心相关负责人、各审评业务部门负责人到会听取企业代表提出的意见和建议。

        “通过两场座谈会，我们了解了器审中心审评制度改革的举措和成效。面对企业代表提出的具体问题，器审中心安排人员现场作答，对会上无法答复的，专门安排会后组织相关部门讨论，再向企业反馈。我们深切感受到器审中心的专业、敬业和担当。”中国欧盟商会行业事务负责人表示。

        在汪新兵看来，在两场座谈会中，器审中心相关负责人及审评员解答了企业的共性问题，同时传递了背后的监管考量，为企业申报注册提供了指引。

        据了解，为了提升服务水平与审评质量，器审中心目前已建立覆盖审评全过程的13种沟通交流机制。2023年，器审中心在完成12541项注册申请项目的技术审评工作基础上，开展各类日常咨询共28534件次，其中受理前技术问题咨询、补正资料咨询、补正资料预审查21091件次，占比74%。同时，器审中心已公开创新、优先审批及同品种首个产品审评报告356份，发布指导原则613项，起草制定审评要点890个。

      “我们会继续加强与业界的沟通交流，引导医疗器械研发向更科学合理的方向发展。”器审中心负责人表示，该中心将持续跟踪医疗器械发展的新情况新进展，深化审评重心前移工作，优化审评分中心、科学实验室等外部资源配置，不断提升审评质量效率和科学性，推动更多更好的创新高端医疗器械上市，更好地满足公众健康需求。

研发聚焦

        2022年，医疗健康行业改革持续深化，包括《关于进一步深化改革促进乡村医疗卫生体系健康发展的意见》《关于开展国家组织高值医用耗材集中带量采购和使用的指导意见》等一系列政策发布。我国骨科植入物行业在更规范发展的同时，也在加速技术创新与产品研发迭代，创新产品加强布局，国产化步伐逐渐加快。

       行业改革调整逐渐深入国内企业后发优势明显

       近几年，受老龄化加剧、新冠疫情防控等因素影响，医疗资源配置和服务需求规模显著扩大。国家对医疗卫生的投入逐年加大，并不断加强对骨科植入物行业的规范监管。2022年5月，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2022年重点工作任务》，指出开展药品耗材集中带量采购工作、推进医疗服务价格改革、推进医保支付方式改革等是2022年的重点任务。在多项改革政策影响下，国家多部门聚焦骨科医疗行业，进行强力监督并开展调整改革，以此调控患者需求与医疗资源保障之间的矛盾。

        数据显示，2022年，国家药监局共发出骨科第三类医疗器械注册证356张，其中国产329张、进口27张。从产品用途来看，创伤产品105张，其中国产103张、进口2张；关节产品76张，其中国产64张、进口12张；脊柱产品99张，其中国产94张、进口5张；运动医学产品76张，其中国产68张、进口8张。从上述数据可以看出，2022年，我国批准上市的骨科第三类医疗器械中国产产品超九成，这标志着国内企业在我国骨科领域的后发优势明显。随着科学技术的发展，在稳步推进常规产品上市的同时，我国企业也在加强创新医疗器械产品的布局。2022年，国家药监局共批准55个创新医疗器械产品上市，其中骨科相关创新医疗器械涉及植入式脊髓神经刺激类和手术导航定位类系统共计9个，创新医疗器械产品获批数量呈上升趋势。

        2022年，受新冠疫情影响，以及各类骨科耗材集中带量采购落地，我国骨科植入物市场销售规模为320亿元，比2021年下降6%。创伤、关节市场预计在2023年末触底反弹。进口品牌在集采报量中，终端价降幅相对较大，产品利润进一步压缩，渠道优势减弱。国产品牌龙头企业在产品研发、生产制造、渠道推广、仓储配送等方面的规模化优势进一步凸显，市场占有率有望提升，骨科植入物行业集中度将持续增加。

        创伤产品?受到新冠疫情影响，相关意外创伤的发生率降低，且在河南牵头的12省（区、市）与京津冀“3+N”两个联盟骨科创伤类医用耗材集采落地的大背景下，创伤植入物价格降幅较大，导致整体

研发聚焦

市场销售额下降。2022年，国内创伤产品市场销售额中，进口产品销售额为10亿元，占比约14%，销售额同比下降60%；国产产品销售额占比86%，同比下降16%。

        关节产品?2021年9月，国家组织人工关节集采，关节产品平均降价幅度达82%。2022年，随着人工关节集采落地，进口关节产品销售额占国内关节产品市场销售额的42%，同比下降33%；国产产品销售额占比提升到58%，同比下降2%。

        脊柱产品?2022年，随着新冠疫情防控形势进一步好转，以及脊柱经皮微创技术、椎间孔镜下融合术、3D打印技术及手术机器人辅助手术等数字化骨科技术加大推广应用，我国脊柱植入物行业的市场销售规模持续扩大。进口脊柱产品销售额占国内脊柱产品市场销售额的40%，增长7%；国产产品销售额52亿元，占比60%，增长率达到22%。2022年国家组织骨科脊柱类耗材集采，2023年在全国范围内逐步实现落地执行。国产和进口脊柱植入物企业将迎来低利润模式下加快发展的挑战。

        运动医学产品?当前我国运动医学市场规模尚小，发展潜力巨大，大部分市场被进口企业占领。2022年，我国运动医学进口产品销售额占比80%，增长率为18%；国产产品销售额占比20%，增长率达到100%。近两年，国家药监局批准的运动医学类医疗器械注册证，国产产品占比约90%。多个国产医疗器械厂家在运动医学领域有较全面的布局，为治疗运动损伤类疾病提供了更加经济、多样的产品解决方案。

        集中带量采购影响深远行业规范监管不断加强

        2021年，河南牵头的12省（区、市）联盟开展骨科创伤类医用耗材集采，71家企业的20751个产品中选，平均降价幅度达88.65%；2022年2月，京津冀“3+N”联盟开展了骨科创伤类医用耗材集采，89家企业的20026个产品中选，平均降价83.48%。截至2022年12月，河南牵头的12省（区、市）联盟、京津冀“3+N”联盟集采结果均已落地执行。

        2021年9月，国家医保局组织开展人工关节集采，44家企业的870个产品中选，平均降价幅度达82%。截至2022年12月，全国已顺利完成人工关节集采结果落地执行。

       2022年9月，国家医保局组织开展脊柱类耗材集采，根据手术类型、手术部位、入路方式等将骨科脊柱类耗材分为14个系统并分别进行集采。本次脊柱类耗材集采，6426家医疗机构申报需求量120万套（不含骨水泥），152家脊柱类耗材集采中选企业的产品平均降价幅度为84%，预计每年可节省费用260亿元。脊柱类耗材集采工作自2023年开始在各地落地执行，给国内脊柱产品市场带来深远影响。

骨科植入物国产化步伐加快

讲座

       在我国，药械组合产品是指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。与单一的药品和医疗器械相比，药械组合产品通常具有更好的疗效、安全性、使用便利性及患者用药顺应性。药械组合产品根据作用模式不同，分为以药为主的药械组合产品和以医疗器械为主的药械组合产品。两种产品依据界定结果，分别按药品注册程序和医疗器械注册程序申报

        近年来，创新型药械组合产品不断涌现，已成为生物医药创新的重要增长点。但由于药械组合产品同时涉及药品及医疗器械的双重监管，加之其具有多样性、高度复杂性和高技术壁垒性等特点，在客观上增加了相关产品出现质量安全问题的潜在风险，给上市后监管提出了新的课题和巨大挑战。

        技术指导原则体系有待完善

        2019年4月30日，国家药监局发布通知，决定开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究，启动实施中国药品监管科学行动计划，并确定首批9个重点研究项目，药械组合产品技术评价研究位列其中。经过两年多的研究，2021年7月27日，国家药监局发布《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，进一步完善药械组合产品属性界定工作程序，明确了申请步骤和申报资料要求。2022年1月17日，国家药监局又发布《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》两项技术指导原则，为以医疗器械作用为主的药械组合产品注册申报和相关研究提供指导和建议。

       梳理发现，上述研究成果大多适用于以医疗器械为主的药械组合产品，而针对以药品为主的创新药械组合产品的监管科学研究成果还不多，相关定义、范围、界定原则、上市前审评要求、上市后监管重点均有待进一步明确和完善。

        另外，统计数据显示，截至今年12月13日，国家药监局累计发布414种组合产品的最终界定结果，“不属于药械组合产品”的界定结论占比48.6%。414种组合产品中，界定为“不属于药械组合产品、建议按药品申请注册”的产品共有145种，包括预填充注射器/笔（61%）、吸入制剂（10%）、鼻用制剂（3%）、含药多功能型敷料类（9%）、鼻喷剂（3%）等；界定为“以药品为主的药械组合产

讲座

品”有92个，也包括含药多功能型敷料/创口贴（40%）、预填充注射器/笔（9%）、外用贴敷类（5%）、吸入制剂（2%）、鼻用制剂（1%）等类型。这组数据从侧面反映出行业和监管部门对药械组合产品的定义存在分歧，且存在同一类型产品界定结果不一等问题。换言之，现有的指导文件无法指导企业对在研产品给予清晰、可预测的定位。

        国际监管经验可资借鉴

        在监管文件和监管体系层面，欧美药品监管机构对于药械组合产品的管理相对科学成熟，有相对明确的政策或指南，我国监管部门可以借鉴国际监管先进经验，进一步细化药械组合产品分类、审评、监管要求，完善我国药械组合产品管理模式。

        美国食品药品管理局（FDA）在21 CFR 3.2（e）对组合产品的定义为：由两种及以上不同类型的医疗产品（即药品、医疗器械和/或生物制品的相互组合）组成的产品，包括单一实体（Single Entity）、组合包装（Co-packaged）和交叉标签（Cross Labeling）三种形式。注册类别分为九大类，分别是：便利套件或共同包装、预充式给药装置/系统、预填充生物输送装置/系统、涂敷/浸渍/以其他方式与药物结合的装置、涂敷或以其他方式与生物材料结合的装置、药物/生物组合、需要交叉标签的单独产品、基于单独产品交叉标签的可能组合、其他类型等。在我国常被界定为“不属于药械组合产品、建议按药品申请注册”的预填充注射器/笔、吸入制剂、鼻用制剂、外用贴敷类等产品，通常能够适用美国FDA对药械组合产品的定义，按照药械组合产品进行注册申报。

       欧盟法令中尚无药械组合产品的明确法律定义，但欧盟于2021年5月26日全面实施新的医疗器械法规（Medical Device Regulation，MDR）［Regulation （EU） 2017/745］，并于2021年7月发布《与医疗器械一同使用时药品质量文件申报指南》（Guideline on Quality Documentation for Medicinal Products When Used with a Medical Device），两份法规文件分别在医疗器械法规和药品指导文件中明确了药品与医疗器械一起使用的定义、分类、上市许可申请及上市后管理要求。

        立足实际积极探索实践

        上海药品审评核查中心长期从事以药为主的药械组合产品评价体系相关监管科学研究，近年来围绕吸入制剂、鼻用制剂、经皮给药系统等，研究影响药品监管科技支撑和创新发展的深层次问题，并及时将研究成果转化应用于药品审评、检查、检验、监测等监管活动中。

以监管科学研究之“进”拓药械组合产品研发

创新之路

讲座

       吸入制剂

       吸入制剂是指原料药物溶解或分散于合适介质中，经特殊的给药装置雾化后，以蒸汽或气溶胶的形式递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，主要用于呼吸系统疾病及其他疾病的治疗。吸入制剂由药物处方和雾化装置组成，是一种工艺相对复杂的制剂形式，给药和治疗效果由药物理化特性、装置雾化性能、患者操作技巧和使用依从性4个因素共同决定。

        上海药品审评核查中心承担上海市科学技术委员会科研计划项目“糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂制剂研究及质量评价”，针对吸入制剂研发难点问题，形成多项指南文件，为吸入制剂的现场检查和上市后监管提供参考。

        鼻用制剂

        鼻用制剂需要依靠一定的给药装置如喷雾装置、气雾装置等，才能到达作用部位。鼻喷装置通常由鼻喷雾触发器、定量阀和药液瓶三部分构成，分别起到雾化、定量递送和储存药液的作用，与制剂部分组合在一起形成鼻喷制剂产品。鼻喷装置是鼻用制剂的重要组成部分，直接关系制剂产品的质量、疗效、安全性及使用便利性。上海药品审评核查中心于2023年成立鼻用制剂监管科学研究专项课题小组，对鼻用制剂展开全面的调研、分析和研究。课题小组先后走访调研上海、杭州等地的10余家药品和装置企业，近距离了解产业发展现状、面临的困难与挑战。

        经皮给药系统

        经皮给药系统是指药物以一定的速率经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。这类制剂产品能绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，具有减少血药浓度波动、降低毒副反应、用药方便、患者顺应性好等优点。需要注意的是，常归入药械组合产品讨论范围的经皮给药系统包含被动式经皮给药系统如透皮贴剂，以及主动式经皮给药系统如离子导入、电穿孔、微针、微泵、柔性电子皮肤等。

        随着生物技术、材料学、医疗技术、制剂技术及信息技术的日益发展，以及以患者为中心的理念逐步深入人心，新型药械组合产品如可穿戴自我给药系统、智能互联的给药系统、创新制剂、数字药品等迎来蓬勃发展，给药品科学监管提出了新命题。总体来看，我国药械组合产品的发展和监管仍处于起步阶段，还需结合当前监管实际和未来发展方向，深入开展监管科学研究，细化技术指导和政策要求，为药械组合产品高质量发展及科学监管提供坚实的科学基础。

新会员介绍

（会员号：002207）

      于2018年成立，是江苏欧软信息科技有限公司的杭州地区分公司。一直主营的是本公司自研的应用在医疗器械行业制造业工厂的生产管理系统（MES）和仓库管理系统（WMS）。也是金蝶ERP（企业资源管理系统）的代理商。

      现共服务客户数量500多家，其中上市规模客户占多50家。在服务客户当中拥有国家级、省市级示范产线100条以上。

      目前在医疗器械行业成功服务客户案例有：巨翊科技、林华医疗、微创医疗等。

（会员号：002210)

      上海唯美医疗器械有限公司成立于2020年5月，坐落在宝山区杨行工业园区内，公司资质齐全，交通便捷。是一家为各大医院口腔科及口腔门诊定制国家二类医疗器械，定制式固定及活动义齿的专业公司。公司总投资200万元，注册资本100万元。公司投资引进了先进的生产设备，同时公司注重高级技术、管理人才的引进和培养，拥有众多高中级技术职称人员，保证产品品质优良。

       公司拥有下列具有先进水平的生产设备及检验设备：

       烤瓷炉、铸瓷炉、氧化锆结晶炉、中频铸造机、齿科桌面扫描仪、五轴联动切削仪、精密研磨观测仪、放大镜、比色板、粗糙度样块、卡尺，测厚仪等

       公司擅长制作种植牙上部结构修复、金属、贵金属烤瓷及各类全瓷牙修复。能制定以生物功能为导向的种植解决方案、能制作种植修复个性化被动位印模、椅旁配台即刻修复、咬合重建医技规划配合、精密附件、生物功能吸附性义齿等等。

       公司制定质量方针，精益求精，以质为本。注重科学的管理，按照食品药品监督管理局的要求建立并逐步推广ISO9001：2016和ISO13485的质量管理体系。

       公司生产的产品都经过严格的质量控制，保证出厂产品准时，产品品质优良，色泽美观，形态逼真。

知识窗

        二尖瓣缘对缘修复技术是指将二尖瓣进行缘对缘缝合，从而使二尖瓣双孔化（A2/P2区），或者关闭A1/P1或A3/P3区对合缘达到治疗反流的目的。经导管二尖瓣夹系统基于二尖瓣缘对缘修复技术，利用机械夹合的原理，在经导管介入手术植入的二尖瓣夹合器的上夹、下夹夹持住二尖瓣瓣叶后，成V形的上下夹两臂带动所夹合的组织向中线靠拢，收入闭合环后锁定，然后释放夹合器，进而起到减少二尖瓣反流的效果美国已上市产品的临床评价

        MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管

        MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管是首个经美国食品药品管理局（FDA）批准上市的二尖瓣夹系统，在开展了EVEREST Ⅰ Feasibility可行性研究后，2005年开始了EVEREST Ⅱ RCT（以下简称RCT）研究。该临床研究的对照组为预期接受二尖瓣外科手术的人群。试验过程中，部分重度二尖瓣反流患者经医生判断由于外科手术风险过高而无法入组RCT研究。因此，2007年该项目补充开展了EVEREST Ⅱ HRR（以下简称HRR）单臂临床研究，并入组二尖瓣外科手术高风险人群，RCT研究和HRR研究同步筛选受试者。此后，该项目又在2009年启动了Continued Access Registry REALISM研究，该研究包含外科手术高风险队列（以下简称HR）和非外科手术高风险队列，方便医生和患者在产品注册申报期间使用产品，并有利于申请人持续收集安全性和有效性数据。

        根据FDA公开的审评信息，尽管RCT研究证实产品可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手术。因此，该临床研究不足以支持该产品在手术候选人群中使用。

        申请人通过与FDA人员和临床专家探讨，在2011年4月缩窄了产品申报适应证范围，只针对因外科手术风险过高而无法接受治疗的退行性二尖瓣反流（DMR）和功能性二尖瓣反流（FMR）患者。其后针对上述人群开展两个单臂临床研究，但研究结果仍存在局限性，包括二尖瓣反流病因的异质性、数据合并、事后设置对照组、事后分析、数据可靠性，以及难以定义受试者的手术风险等。

       在2013年3月的专家咨询会上，与会专家认为HRR研究和REALISM HR研究中受试者的临床数据可合理证明产品在外科手术高风险人群中的使用是安全的。然而，由于研究存在局限性，尤其

知识窗

是受试者手术风险定义和二尖瓣反流病因的异质性，大部分专家咨询小组成员无法得出有效性的结论。会后，FDA与申请人共同决定使用HRR研究和REALISM HR研究入组的外科手术高风险DMR患者来评价产品的风险受益，因为经导管二尖瓣缘对缘修复术对DMR患者减少二尖瓣反流的疗效更为明确。DMR是一种瓣膜出现的“机械故障”，目前尚无有效药物手段来降低DMR导致的二尖瓣反流，只能用“机械”的方法来矫正。但对于FMR来说，因其继发于左心室功能障碍，左心室功能障碍可以通过药物治疗、血运重建和/或心脏再同步治疗得到改善。因此，产品针对FMR患者的临床受益无法通过现有的单臂研究结果来确定。

        最终，通过对HRR研究和REALISM HR研究中127例外科手术高风险DMR患者的临床数据进行分析，FDA批准了MitraClip System可用于二尖瓣原发性异常（退行性二尖瓣反流）导致的显著症状性二尖瓣反流，且经专业医生评估确诊，存在二尖瓣手术高风险的患者。

        针对FMR，产品在2012年12月开展了COAPT研究，在美国和加拿大的78个中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大药物治疗剂量下仍有症状的心力衰竭患者。受试者被随机分至接受经导管缘对缘修复术联合指南导向药物治疗组或仅接受指南导向药物治疗组。试验的主要有效性终点是两年内的心衰住院率，主要安全性终点是12个月内无器械相关安全性事件发生的概率。最终基于COAPT研究，FDA批准了该产品用于使用最大剂量的指南导向药物治疗后仍有症状的中重度或重度FMR患者。

        Pascal Precision经导管瓣膜修复系统

        2022年9月，Pascal Precision经导管瓣膜修复系统获得FDA批准上市，用于治疗DMR患者。该产品的临床研究包含一个随机对照研究和一个单臂登记队列研究。随机对照研究中受试者按2∶1分为两组：Pascal Precision经导管瓣膜修复系统组和MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管组。单臂登记队列研究入组了被认为由于二尖瓣解剖结构复杂而无法使用MitraClip System产品，但可以使用Pascal Precision经导管瓣膜修复系统的患者。该试验主要有效性终点是6个月时二尖瓣反流≤2级的患者比例，主要安全性终点是30天内的不良事件发生率。研

缘对缘修复术为二尖瓣反流患者提供更优治疗方案

知识窗

知识窗

系统，如参考《医疗器械临床试验设计指导原则》有合理理由可选择单组设计时，考虑到单组设计实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性，存在非同期对照偏倚(包括选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等），因此申请人在选择单组设计时应重点关注如下内容。

       ●试验器械的适用人群、主要评价指标（如观察方法、随访时间、判定标准等）需要被充分定义且稳定，并采取充分的偏倚控制措施。需设置恰当的入排标准，入选标准需保障受试人群对预期使用人群的代表性，排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性。临床试验的主要有效性终点建议为术后12个月产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级），主要安全性终点建议设为30天内的不良事件发生率。次要评价指标建议考虑术后6个月和12个月的不良事件发生率、术后30天和6个月的产品有效率、NYHA心功能分级、SF36测量的生活质量、6分钟步行测试、左心室功能（左室射血分数、左室舒张末容积、左室收缩末容积、左室收缩末内径、左室舒张末内径）和心衰再住院情况等。

        ●目标值的设定需依据充分的循证医学证据，全面收集具有高质量水平及相当数量病例的临床研究数据，并进行科学分析（如Met a分析）。由于单组设计可能存在选择偏倚、混杂偏倚等问题，申请人应详细比对临床试验与用于目标值构建的临床研究数据的患者基线数据，以及各评价指标定义的一致性。由于单组目标值试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准，因此确定的目标值需科学、客观，包括靶值和单侧置信区间界限，确保临床试验可基于充分的样本量得出产品安全、有效的结论。

        二是对适用于使用最大剂量的指南导向药物治疗后仍有症状的中重度或重度FMR患者的二尖瓣夹合器系统，申请人需要开展随机对照试验，可选取仅接受指南导向药物治疗或阳性器械作为对照组。

究预期纳入300名患者进入随机队列，150名患者进入登记队列。随机队列采用贝叶斯自适应设计，当180名、210名和240名患者分别达到6个月随访时，由1名非盲独立统计学家进行三次期中分析。如果在第一次期中分析中，主要安全性和有效性终点的预测成功率大于96.5%，或在其余两次期中分析中大于95.0%，则将提前宣布成功。试验成功后，仍会继续完成招募300名随机队列患者的计划并随访。最终，Pascal Precision经导管瓣膜修复系统利用第一次期中分析的结果完成了项目的申报。

        我国已上市产品临床评价及建议

        在我国，MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管主要通过提交境外临床试验数据进行临床评价，并补充来自文献的国内人群、亚太人群的临床经验数据，最终获批上市。

        上海捍宇医疗科技股份有限公司生产的二尖瓣夹系统于2023年9月获批上市，该产品采用经心尖介入治疗方式将二尖瓣夹输送至二尖瓣瓣叶处，二尖瓣夹经超声引导定位并夹持住二尖瓣的前叶和后叶，使瓣叶紧密对接，然后操作输送系统释放二尖瓣夹，从而达到降低二尖瓣反流的目的。该产品通过临床试验路径进行临床评价，采用前瞻性、多中心、单组目标值的试验设计，以验证产品的安全性及有效性。试验共入组102名受试者。有效性评价指标包括术后360天时产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级），术后即刻、术后30天、术后180天产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级）。安全性评价指标包括术后即刻、出院前及30天、180天和360天收集并评价以下指标：通过超声等记录的夹合部位发生的不良事件、患者NYHA心功能分级、实验室检查异常及判断说明等。该临床试验于2019年启动，当时国内尚无同类产品上市，因此无法使用阳性器械进行对照。该产品适用于经心脏专家团队评估后认为存在外科手术高风险的患者，因此也无法以外科手术作为对照组。

       根据现有经导管二尖瓣夹系统的适用范围和设计特征，对该类器械的临床试验设计提出如下建议。

        一是对适用于经心脏专家团队评估后认为存在外科手术高风险，且二尖瓣瓣膜解剖结构适合的DMR患者的二尖瓣夹合器

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