Freelite®文献集精选-——指南

拜定赛-特定蛋白专家

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contents

Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis

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一、指南、共识等

【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu2008307.pdf

International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders

　

　　血清游离轻链（FLC）分析检测的是免疫球蛋白游离轻链κ和λ的水平。在评价、治疗多发性骨髓瘤及相关浆细胞病（PCD）方面，FLC分析主要有三个应用。在疾病筛查方面，游离轻链定量检测、血清蛋白电泳（PEL）及免疫固定电泳的联合分析具有高度的敏感性，并且不需再进行24小时尿液的检测，但轻链型淀粉样病变（AL）除外。其次，FLC的基线水平是所有PCD的主要预后指标之一。再次，FLC可以定量监测寡分泌的PCD患者，包括AL、寡分泌型骨髓瘤及2/3的先前被认为是不分泌型的骨髓瘤。对于AL患者，一系列FLC检测胜过了PEL及免疫固定电泳。对于寡分泌的骨髓瘤患者，FLC检测降低了骨髓活检的频率，尽管此观点尚须进一步证实。相比之下，对于血或尿PEL用于PCD一系列的残留检测，没有资料赞同用FLC可代替24小时尿PEL。本文提供了关于游离轻链这一重要分析指标在克隆性PCD诊疗方面的应用指南。

　　血清FLC分析是一种基于多克隆抗体的商业试剂盒，采用免疫浊度测定法，适用于多种自动化实验设备。包括两部分检测：κ FLC定量及λ FLC定量。

【摘要】

【提要】

　　本文是最早的专门关于游离轻链应用的指南，尽管某些部分近几年有了更新，如更新的多发性骨髓瘤SLiM诊断标准，本指南仍然是临床运用游离轻链检测的权威指导。作者最后总结道：“综上，FLC分析对于评价及治疗骨髓瘤、单克隆浆细胞病主要有四个指标。在筛查骨髓瘤及其相关疾病方面，血清FLC分析联合血清蛋白电泳和免疫固定电泳具有高敏感性，对于多发性骨髓瘤患者的筛查可不必再进行24h尿检测；但一旦确诊为浆细胞病，所有患者必须进行24h尿检查。其次，FLC分析实际上对于所有浆细胞病，包括MGUS、SMM、活动性MM、免疫球蛋白轻链型淀粉样变性、孤立浆细胞瘤均有重要的预后价值。第三，FLC分析可用于定量监测寡分泌浆细胞病，包括AL、寡分泌骨髓瘤、以及2/3被认为是不分泌型骨髓瘤的患者。对于AL及寡分泌骨髓瘤，FLC检测是必要的。FLC分析不能代替24h尿蛋白电泳来监测有尿M蛋白的骨髓瘤患者。第四，根据国际疗效缓解标准，严格意义上的完全缓解要求检测FLC比值。“

一、指南、共识等

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【原文链接】https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70442-5/fulltext

International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma

【摘要】

国际骨髓瘤工作组对多发性骨髓瘤和冒烟型多发性骨髓瘤的修订诊断标准结果

　　国际骨髓瘤工作组共识更新了多发性骨髓瘤疾病的定义，除了现有可归因的CRAB特征要求（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨损伤）以外，还包括经过验证的生物标志物。这些变化是基于识别患者几乎不可避免出现的CRAB特征相关的生物标志物，否则这些患者将被认为患有冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。延迟确诊多发性骨髓瘤和推迟治疗对这些患者而言是不利的。除了这一变化，我们阐明和更新了潜在的实验室和放射影像变量，这些变量符合存在可定义骨髓瘤的CRAB特征的标准以及满足该疾病诊断的组织学和单克隆蛋白要求。最后，我们提供了入选疾病定义的新生物标志物应该满足的具体衡量标准。国际骨髓瘤工作组建议在常规实践和未来临床试验中实施这些标准，也建议未来研究分析由于新的疾病定义可能导致的任何结果差异。

【Panel】

【提要】

一、指南、共识等

　　游离轻链（FLC）检测是一种自动化的比浊法试验，可鉴别和测量血清中循环的未与重链结合的免疫球蛋白轻链κ和λ。正常的FLC-κ/λ比值在0.26-1.65。在克隆性浆细胞疾病中，一种FLC过多产生（称为单克隆的轻链）通常导致异常的FLC比。大约三分之一的MGUS患者、70%的冒烟型多发性骨髓瘤患者、和90%以上的多发性骨髓瘤患者具有FLC比值变化，表明增殖性浆细胞群过多产生了一种克隆性FLC。出现异常的FLC 比及其异常的程度可预测MGUS，冒烟型多发性骨髓瘤，淀粉样轻链（AL）淀粉样变性，和孤立性浆细胞瘤的进展风险。……研究发现，FLC比至少为100是冒烟型多发性骨髓瘤的危急进展预测指标，而且这样的患者应该被认为具有需要治疗的多发性骨髓瘤。……为了降低误差的可能性，新标准要求最低的单克隆FLC水平至少为100mg/L。“标准基于Freelite检测（英国拜定赛集团）。”

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【作者】Shaji Kumar，Jian Hou, et al.

【出处】Lancet Oncol 2016; 17:e328-46

【原文链接】https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30206-6/fulltext

International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma

【摘要】

【提要】

　　IMWG疗效缓解指标中有关严格意义的完全缓解：需要游离轻链比值正常，骨髓活检免疫组化未发现克隆性浆细胞。

　　此外，“当疾病可测量的标准仅为血清游离轻链（FLC）时，完全缓解的标准除了上述的标准，还可定义为恢复正常FLC比值（0.26-1.65）。”

　　“**所有与血清FLC水平或FLC比值相关的临床使用建议均基于经过验证的Freelite检测(Binding Site, Birmingham, UK)所得结果。”

　　在过去十年中，随着新型有效药物的引入，多发性骨髓瘤的治疗发生了重大变化，这些药物大大提高了疗效的速度和深度。多发性骨髓瘤的疗效缓解评判标准基于单克隆蛋白的血清和尿液评估以及骨髓评估（相对不敏感）。鉴于采用新治疗方法的多发性骨髓瘤患者的完全缓解率很高，因此需要定义新的缓解分类，以识别比传统定义为完全缓解更深的缓解程度。最近的研究集中在使用流式细胞术或基因测序鉴定骨髓中残留的肿瘤细胞。此外，敏感的成像技术可用于检测骨髓外残留疾病的存在。结合这些新方法，国际骨髓瘤工作组定义了微小残留病阴性的新疗效缓解标准，无论是否基于影像学检查髓外病变，以便在临床试验统一报告。在这篇综述中，我们阐明了疾病疗效缓解评估的几个方面，以及临床试验的终点，并强调了疾病缓解评估的未来方向。

一、指南、共识等

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【作者】RA Kyle et al.

【出处】Leukemia 2010; 24:1121-1127

【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu201060.pdf

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management

【摘要】

【提要】

风险因子之一为正常的游离轻链（FLC）比值（0.26-1.65）。该参考范围基于拜定赛Freelite检测。

“游离轻链比值是一个独立的进展风险因子。”

“SMM患者FLC比值≤0.125或≥8 以及10%以上的骨髓单克隆浆细胞在发现后的头2年有很高的进展风险。 这些患者可考虑进行化疗预防试验。 然而，在研究之外，观察仍然是这个群体的标准。”

　　在明尼苏达州奥姆斯特德县的21463名50岁及以上的居民中，有3.2%的人患有意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)。其进展为多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、AL淀粉样变性或淋巴组织增生性疾病的风险每年约为1%。低风险MGUS的特征是M蛋白<15g/L、IgG 型M蛋白和正常的游离轻链 (FLC) 比值。患者应在6个月时进行血清蛋白电泳随访，如果稳定，可每2-3年或出现浆细胞恶性肿瘤的症状时进行随访。中高危MGUS患者应在6个月内进行随访，然后终生每年随访。冒烟型（无症状）多发性骨髓瘤 (SMM) 进展为多发性骨髓瘤或相关疾病的风险在前5年为每年10%，未来5年每年3%，未来10年每年1-2%。 检查应在初次发现SMM后2-3个月进行。如果结果稳定，则1年内应每4-6个月对患者进行一次随访，如果结果仍然稳定，则每6-12个月随访一次。

一、指南、共识等

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【作者】Mateos et al.

【出处】Blood Cancer Journal (2020) 10:102

【原文链接】https://www.nature.com/articles/s41408-020-00366-3.pdf

International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM)

【摘要】

图2a, 根据2/20/20模型，三组不同风险等级的SMM病人的进展风险

【提要】

　　冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 是多发性骨髓瘤 (MM) 的无症状前期概念。最近，MM新的定义纳入了预测SMM进展高风险的生物标志物，因此需要重新定义SMM及其风险分层。我们汇集了一大群符合修订后的IMWG标准的SMM患者，以开发新的风险分层系统。我们纳入了1996名患者，通过逐步选择和多变量分析，确定了预测2年进展风险的三个独立因素：血清M蛋白 >2 g/dL (HR：2.1），受累与未受累的游离轻链比值>20 (HR: 2.7)，骨髓浆细胞浸润>20% (HR: 2.4)。根据2年内进展风险的增加又可分为三类：低风险为6%（38%；无风险因子，HR：1）；中风险为18%（33%；1个因子；HR：3.0），高风险为44%（29%；2-3个因子）。添加细胞遗传学异常 (t(4;14), t(14;16), +1q, 和/或 del13q)可分为4组（低风险为0，中低风险为1，中风险为2，高风险为≥3个风险因子），2年内进展风险分别为6%、23%、46%和63%。 2/20/20风险分层模型可以轻松实施，以识别用于临床研究和常规实践的高风险SMM，并将广泛适用。

　　“总结，我们的研究根据在诊断时出现以下两项或三项风险因子：M蛋白 (>2 g/dL)、BMPC浸润（>20%）、或受累与未受累的 sFLC 的比值 (>20)，可识别2年内有50%进展风险的SMM病人。该模型易于在全球范围内复制和使用，可用于在临床研究中识别高风险 SMM 患者，并在不久的将来为更同质化的SMM患者亚群提供早期治疗做出贡献。“

一、指南、共识等

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【通讯作者】黄晓军

【出处】中华内科杂志2020年5月第59卷第5期

【原文链接】http://rs.yiigle.com/CN112138202005/1192033.htm

【摘要】

【提要】

e需要受累轻链数值至少≥100 mg/L

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。

　　2. 疗效标准：

　　      严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）：满足CR标准的基础上，加上血清游离轻链（free light chain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。”

　　      CR：对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。

　　      非常好的部分缓解（（very good partial response，VGPR）：在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和非受累血清FLC之间的差值缩小>90%。

　　       部分缓解（partial response，PR）：（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；

　　       PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加>100 mg/L；

一、指南、共识等

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【作者】RL Comenzo et al.

【出处】Leukemia (2012) 26, 2317–2325

【原文链接】https://www.nature.com/articles/leu2012100.pdf

Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis

　　系统性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL)是最常见的系统性淀粉样变性，估计发病率为每百万人年8-10例。…… 在本共识报告中，我们回顾了会影响AL临床试验设计的特点，最近重要的发展，血液和器官反应的定义和实施临床试验中与AL患者人群的异质性和试验终点有关的设计。 我们希望我们的全面详细的概述将有助于指导合作性的临床试验的设计和实施。

　　FLC检测的使用显著改变了AL患者的诊断和监测方式。血清FLC检测对于评估AL患者至关重要，因为许多患者缺乏可测量的完整的循环免疫球蛋白。90%的AL患者FLC水平和比值异常，FLC升高通常为淀粉样前体蛋白。

　　

【介绍】

【提要】

一、指南、共识等

表3. 血液学缓解和进展指标

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【通讯作者】刘志红

【出处】中华医学杂志2021年6月15日第101卷第22期

【原文链接】http://rs.yiigle.com/CN112137202122/1325329.htm

【摘要】

【提要】

　　4. 疗效评估：所有接受抗浆细胞治疗的患者应定期进行血液学和器官疗效评估。血液学评估需根据患者基线血清游离轻链差值（dFLC）水平选择合适的标准，dFLC>50 mg/L 的患者所有血液学反应均可评估，dFLC水平在20~50 mg/L的患者可评估完全缓解（CR）和部分缓解（PR），dFLC<20 mg/L的患者目前仍无法评估血液学疗效。

　　1.诊断标准：（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：①刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；②免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；③电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8~14 nm。（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。

　　2. 确诊检查： 推荐所有患者行血清游离轻链检测

　　3. 分期和预后：推荐临床常规使用梅奥2012分期系统判断预后

　　系统性轻链（AL）型淀粉样变性是指由单克隆轻链作为前体物质形成的淀粉样蛋白沉积至多种组织器官而导致组织损伤和器官功能障碍的一种疾病。近年来，AL型淀粉样变性领域进展迅速，诊断方法日益精准，治疗新药层出不穷，患者的长期预后也明显改善。为进一步推进AL型淀粉样变性的高质量规范化诊疗，更好地指导我国医师的临床实践，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心和北京大学人民医院国家血液系统疾病临床医学研究中心联合相关领域专家对2016年制定的《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》进行了更新。

一、指南、共识等

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【作者】 Dimopoulos et al.

【出处】J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1544-57

【原文链接】https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.65.0044

International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment

　　目的:国际骨髓瘤工作组为多发性骨髓瘤相关肾损伤（RI）的诊断和管理作一个实用推荐。

　　方法:本推荐基于2015年12月以来发表的文献，并由推荐、评估、发展和评价工作小组所开发的分级系统总结得出。

　　推荐:所有骨髓瘤病人在诊断和疾病评估时都应做血清肌酐、eGFR（估算的肾小球滤过率）、电解质、游离轻链、24小时尿电泳（如果可以）(A级)。

　　对血清肌酐稳定的患者评估肾小球滤过率时，首选慢性肾脏病流行病学合作组织推荐公式，或者肾脏疾病饮食配方的修订版(A级)。应使用国际骨髓瘤工作组肾可逆性标准(B级)。对于多发性骨髓瘤患者RI的管理，抗骨髓瘤治疗时作高液体摄入量处理(B级)。抗骨髓瘤治疗时可以考虑使用高滤透析膜透析处理(B级)。以硼替佐米为基础的治疗方案仍然是骨髓瘤相关RI治疗的基石(A级)。大剂量地塞米松至少应在治疗的第一个月使用(B级)。沙利度胺对伴有RI的骨髓瘤患者有效，且不需要改变剂量(B级)。来那度胺是有效和安全的，主要用于轻中度RI患者(B级)。对于严重RI或透析患者，应给予来那度胺并密切监测其血液毒性(B级)，并根据需要减少剂量。自体干细胞移植的大剂量治疗(马法兰 100 mg/m2 ~ 140 mg/m2)在RI患者中是可行的(C级)。卡菲佐米可安全应用于肌酐清除>15 mL/min的患者，而伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松可安全应用于肌酐清除>30 mL/min的患者(A级)。

【摘要】

【提要】

　

　　一个跨学科的MM和RI专家小组在回顾了截至2015年12月的随机临床研究、系统回顾、meta分析、前瞻性和观察性研究中报告的所有可用证据的基础上提出了这些建议。

　　肾损伤最常见的形式是MM患者为管型肾病(CN)，常导致急性肾损伤。血清游离轻链(sFLC)浓度在500mg/L至1500mg /L之间提示很大可能是CN。如果蛋白尿主要由轻链组成，肾活检可能没有必要，而RI的原因可能归因于骨髓瘤CN。

对骨髓瘤伴RI患者的评估流程

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      整篇指南有多处肯定了FLC检测对M蛋白初筛和定量检测的重要性，并提醒了读者要注意不同试剂盒的定量结果、参考区间是不同的。例如IMWG对于多发性骨髓瘤诊断标准中FLC的临界值，指南中说到“该临界值仅在Binding Site试验中得到验证” 和“实验室不得将一种测定方法的临界值和参考范围用于另一种测定方法的结果”。

　　最后，指南提出了单克隆丙种球蛋白血症的筛查路径；此外，为了确保M蛋白报告的完整性，专家小组建议实验室使用指南表中的信息和建议报告单克隆蛋白的检测结果。

【作者】David F. Keren, MD et al.

【出处】Arch Pathol Lab Med (2021)

【原文链接】https://meridian.allenpress.com/aplm/article/146/5/575/468991/Laboratory-Detection-and-Initial-Diagnosis-of

Laboratory Detection and Initial Diagnosis of Monoclonal Gammopathies: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the American Association for Clinical Chemistry and the American Society for Clinical Pathology

　　为了强化疑似单克隆丙种球蛋白血症（MG）病人M蛋白的初筛标准，美国病理学家学院（CAP）建立了专家小组(EP)以指导M蛋白的初步检测和定量检测。基于该指南我们摘录汇总了游离轻链（FLC）检测的相关部分。

　　指南提出了九项声明，其中六项均涉及了FLC游离轻链检测，凸显FLC在单克隆丙种球蛋白血症检测和诊断中的重要性，建议的强度分为（Strong）和（Conditional）

　　声明1 临床医生应同时开展SPEP和sFLC检测，用于所有疑似MG患者的M蛋白初筛。（Strong）

　　声明3 当sFLC比值异常，实验室人员和/或临床医生应使用sIFE或具有类似敏感性的替代方法对M蛋白进行随访。（Conditional）

【摘要】

【总结】

　　声明4 临床医生应开展SPEP、sFLC检测、sIFE和uIFE，用于所有疑似AL淀粉样变性患者的M蛋白初始检测。（Strong）

　　声明6 临床医生不应使用总/完整轻链对疑似骨髓瘤患者的M蛋白进行定量检测。（Strong）

　　声明8 当进行sFLC检测时，实验室人员应同时报告游离κ和游离λ的定量水平和FLC比值。（Strong）

　　声明9 临床医生可使用rFLC、IgM同型、M蛋白＞1.5g/dL和免疫不全麻痹作为进展为MM或B淋巴组织增生性疾病的危险因素。（Conditional）

　

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